【制藥網(wǎng) 政策法規(guī)】 2月21日，國家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站發(fā)布了《化學合成多肽藥物藥學研究技術(shù)指導原則(試行)》(以下簡稱“指導原則”)，以指導化學合成多肽藥物藥學的研究，提供可參考的技術(shù)標準。
 

　　多肽是由多個氨基酸通過酰胺鍵相連形成的化合物，可通過基因重組表達、生物提取、化學合成等方法制備?；瘜W合成多肽藥物在制備方法、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究等方面均存在自身特性，不能簡單的將其歸屬于小分子化學藥物或生物制品。同時，許多國內(nèi)外指導性文件均明確不涵蓋多肽類藥物。
 

　　該指導原在2007年版《合成多肽藥物藥學研究技術(shù)指導原則》的基礎(chǔ)上，對合成多肽藥物藥學研究方面所涉及的特殊問題進行分析，結(jié)合國內(nèi)外對多肽藥物研究和 評價的實踐經(jīng)驗，提出化學合成多肽藥物藥學研究的一般性技術(shù)要求。
 

　　指導原則指出，在進行多肽藥物的制劑研究時，需要充分了解原料藥的理化性質(zhì)，如溶解度、pH 值、pI、比旋度、高級結(jié)構(gòu)、水分、 油/水分配系數(shù)等，應(yīng)關(guān)注原料藥在不同 pH 值、離子強度、 光、熱、濕、氧化等條件下的穩(wěn)定性情況。結(jié)合擬開發(fā)藥物 的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，有針對性地進行研究。在整個處方工藝開發(fā)過程中需關(guān)注多肽藥物的化學和物理穩(wěn)定性。
 

　　處方篩選時，可根據(jù)原料藥性質(zhì)和劑型特點進行輔料選 擇，應(yīng)有利于提高多肽藥物的穩(wěn)定性，避免輔料與原料藥的 不良相互作用，同時應(yīng)盡量減少不必要輔料的使用。關(guān)注輔 料是否會引起多肽藥物的雜質(zhì)譜和/或高級結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從 而影響藥物的安全性。例如，某些輔料中的醛基可能與肽鏈 中的氨基發(fā)生反應(yīng)；某些輔料可能引起體系的 pH 值、離子 強度等發(fā)生變化，從而導致降解雜質(zhì)增加、高級結(jié)構(gòu)變化等。
 

　　工藝開發(fā)時，應(yīng)充分了解引起多肽藥物不穩(wěn)定的因素，在擬定生產(chǎn)工藝中應(yīng)盡量避免多肽藥物長期或短期處于不穩(wěn)定條件下。
 

　　指導原則指出，合成多肽原料藥的質(zhì)量研究除參考小分子化學藥物的研究思路進行常規(guī)項目的研究外，還應(yīng)根據(jù)合成多肽的制備工藝、結(jié)構(gòu)和理化特性等增加一些特定的考察項目，例如氨基酸組成分析、反離子含量等。
 

　　而多肽藥物的鑒別方法應(yīng)具有專屬性，通常采用反相高效液相色譜(RP-HPLC)和質(zhì)譜法(MS)。此外，還可考慮使用氨基酸組成分析(AAA)、肽圖分析或核磁共振波譜(NMR)等不同原理的鑒別方法進行正交確認。
 

　　合成多肽藥物穩(wěn)定性研究的基本原則應(yīng)遵循《化學藥物 (原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則(修訂)》的一般性要求。結(jié)合工藝開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的藥物不穩(wěn)定性因素，在穩(wěn)定性考察中重點關(guān)注。
 

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