近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和個體化治療的發(fā)展，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(Translational Medicine)正逐漸成為生命科學(xué)研究的重要方向。如何將實(shí)驗(yàn)室中的發(fā)現(xiàn)快速轉(zhuǎn)化為臨床診斷、疾病監(jiān)測和治療決策工具，成為科研人員關(guān)注的核心問題。在這一過程中，賽默飛高分辨率質(zhì)譜技術(shù)憑借其高靈敏度、高通量和深覆蓋度優(yōu)勢，正推動蛋白組學(xué)從基礎(chǔ)研究逐步走向臨床轉(zhuǎn)化。尤其是新一代 Orbitrap Astral™ 系列質(zhì)譜平臺 [1-2] ，通過突破性的掃描速度和靈敏度，為生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、大規(guī)模臨床隊(duì)列研究以及精準(zhǔn)醫(yī)療提供了全新的解決方案。
一、從“發(fā)現(xiàn)病原體”走向“預(yù)測疾病結(jié)局”
Orbitrap Astral Zoom助力感染性疾病診斷與預(yù)后研究:
感染性疾病的精準(zhǔn)診斷長期面臨一個重要挑戰(zhàn)：傳統(tǒng)檢測方法往往只能回答“是否存在病原體”，卻難以全面揭示患者當(dāng)前的免疫狀態(tài)以及未來的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。對于隱球菌感染這類高致死率真菌疾病而言，臨床上尤其缺乏能夠同時反映病原體負(fù)荷、宿主免疫應(yīng)答和疾病預(yù)后的綜合檢測手段。
2025年10月《Molecular & Cellular Proteomics》期刊上發(fā)表了一篇題目為《Whole Blood Proteome Dynamics Defines Predictive Diagnostic and Prognostic Signatures of Cryptococcal Infection》[3] 的研究，研究者利用新一代Orbitrap Astral Zoom質(zhì)譜平臺，對隱球菌感染小鼠模型開展了全血雙視角蛋白組學(xué)(Dual-Perspective Proteomics)分析。研究人員在無需血漿分離的全血樣本中，同時鑒定到3067種宿主蛋白和160種真菌蛋白，實(shí)現(xiàn)了宿主免疫系統(tǒng)與病原體動態(tài)變化的同步解析。
實(shí)驗(yàn)流程及蛋白質(zhì)組學(xué)分析概況
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值得關(guān)注的是，該研究不僅成功檢測到大量低豐度病原體蛋白，其檢測深度較團(tuán)隊(duì)此前工作提升約28倍，更首次構(gòu)建了貫穿感染全過程的宿主—病原體互作圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展，宿主免疫相關(guān)蛋白如Haptoglobin(結(jié)合珠蛋白)、Lipocalin-2(脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2)、Eosinophil Peroxidase(嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶)以及Cathepsin G等呈現(xiàn)顯著動態(tài)變化。其中，Haptoglobin被證實(shí)與隱球菌感染密切相關(guān)，并通過Western Blot進(jìn)一步驗(yàn)證了其表達(dá)升高，提示其有望成為新的感染診斷標(biāo)志物。
隱球菌感染過程中宿主血液蛋白質(zhì)組中的免疫調(diào)節(jié)
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與此同時，研究團(tuán)隊(duì)還成功追蹤到多種與隱球菌毒力相關(guān)的蛋白，包括熱休克蛋白、ATP合酶亞基以及與胞外囊泡釋放相關(guān)的關(guān)鍵蛋白。這些病原體蛋白在感染早期即可被檢測到，部分蛋白甚至在接種后1天便可識別，為感染的超早期發(fā)現(xiàn)提供了新的可能。
更具轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)意義的是，研究進(jìn)一步將蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)與動物生存結(jié)局進(jìn)行整合分析。結(jié)果顯示，存活時間較長的個體表現(xiàn)出更強(qiáng)的宿主免疫激活特征，包括更高水平的Haptoglobin、Lipocalin-2和Cathepsin G；而死亡較早的個體則表現(xiàn)出更高水平的病原體毒力蛋白表達(dá)。研究據(jù)此提出了一種新的預(yù)后評估模型：通過同時監(jiān)測宿主免疫反應(yīng)和病原體毒力狀態(tài)，有望在疾病早期預(yù)測患者未來的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。
這一研究充分展示了Orbitrap Astral Zoom在復(fù)雜臨床樣本中的超高靈敏度和深度覆蓋能力，也體現(xiàn)了蛋白組學(xué)研究正在從傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)階段，逐步邁向疾病診斷、療效監(jiān)測和預(yù)后評估一體化的新階段。未來，隨著相關(guān)技術(shù)在臨床樣本中的進(jìn)一步驗(yàn)證，基于全血蛋白組學(xué)的精準(zhǔn)感染醫(yī)學(xué)有望成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。
二、從生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)到藥物靶點(diǎn)開發(fā)
Orbitrap Astral Zoom賦能感染性疾病轉(zhuǎn)化研究
如果說第一項(xiàng)研究解決的是“如何更準(zhǔn)確地診斷疾病”，那么進(jìn)一步理解疾病發(fā)生機(jī)制并尋找治療靶點(diǎn)，則是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)邁向精準(zhǔn)治療的重要一步。 2025 年發(fā)表在《bioRxiv 》期刊上的重要研究《Spatiotemporal Dynamics of Cryptococcal Infection Reveal Novel Immune Modulatory Mechanisms and Antifungal Targets》[4] 則進(jìn)一步展示了 Astral Zoom在疾病機(jī)制研究中的價(jià)值。研究人員利用Orbitrap Astral Zoom平臺構(gòu)建了隱球菌感染的時空蛋白組學(xué)圖譜，系統(tǒng)解析了肺、腦和脾臟三個關(guān)鍵器官中的宿主—病原體互作網(wǎng)絡(luò)。研究共鑒定超過9500種宿主蛋白和900余種病原體蛋白，實(shí)現(xiàn)了目前隱球菌感染研究領(lǐng)域最深層次的蛋白組覆蓋。研究發(fā)現(xiàn)，肺部作為感染起始部位最早激活免疫反應(yīng)，而腦組織則呈現(xiàn)與疾病進(jìn)展密切相關(guān)的蛋白表達(dá)變化。
小鼠隱球菌感染模型肺組織、腦組織、脾臟蛋白質(zhì)組分析
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同時，研究團(tuán)隊(duì)從大規(guī)模蛋白組數(shù)據(jù)中篩選出新的潛在抗真菌靶點(diǎn)CNAG_05069(QCR10)，并通過基因敲除實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其與莢膜形成、黑色素生成及病原體存活能力密切相關(guān)。進(jìn)一步結(jié)合AlphaFold結(jié)構(gòu)預(yù)測與蛋白互作建模，研究人員設(shè)計(jì)出具有競爭性抑制潛力的候選肽段，為后續(xù)抗真菌藥物開發(fā)提供了新的方向。
感染小鼠肺組織中鑒定的潛在新型抗真菌靶點(diǎn)的表型特征分析及競爭性抑制預(yù)測(點(diǎn)擊查看大圖)
此外，研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)合珠蛋白(Haptoglobin)不僅可作為感染標(biāo)志物，還直接參與宿主抗真菌免疫調(diào)控。當(dāng)抑制巨噬細(xì)胞中的Haptoglobin表達(dá)后，隱球菌存活率顯著升高，首次揭示了其在宿主防御中的重要作用。
結(jié)合珠蛋白(Haptoglobin)在識別隱球菌細(xì)胞及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中的作用研究(點(diǎn)擊查看大圖)
該研究表明，Orbitrap Astral Zoom不僅能夠發(fā)現(xiàn)疾病標(biāo)志物，更能夠深入解析疾病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)并輔助藥物設(shè)計(jì)，展現(xiàn)了高深度蛋白組學(xué)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中的巨大潛力。
三、從蛋白組到糖蛋白組
Orbitrap Astral Zoom推動液體活檢進(jìn)入多組學(xué)時代
Orbitrap Astral Zoom的應(yīng)用并不僅限于感染性疾病，其在腫瘤液體活檢領(lǐng)域同樣展現(xiàn)出巨大潛力。在一項(xiàng)針對肺癌早篩的最新研究《A Single-Aliquot, Enrichment-Free Workflow for High-Throughput Plasma Proteome and N-Glycoproteome Profiling》中 [5], 研究人員基于Orbitrap Astral Zoom平臺建立了一套無需糖肽富集的血漿蛋白組—糖蛋白組聯(lián)合分析流程，實(shí)現(xiàn)了從同一樣本中同步獲取蛋白表達(dá)和糖基化修飾信息。研究采用300例肺癌篩查隊(duì)列樣本，包括肺癌患者、良性肺結(jié)節(jié)患者和健康對照，通過23分鐘DIA蛋白組學(xué)分析結(jié)合42分鐘糖蛋白組學(xué)分析，實(shí)現(xiàn)約24例患者/天的臨床檢測通量。
血漿蛋白質(zhì)組學(xué)與糖蛋白質(zhì)組學(xué)聯(lián)合分析流程
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該方法平均每例樣本可鑒定3756個蛋白和1226個糖肽，累計(jì)發(fā)現(xiàn)4921種血漿蛋白，其中包括303個FDA批準(zhǔn)藥物靶點(diǎn)以及多種已知癌癥相關(guān)蛋白。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在肺癌篩查隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)S100家族蛋白和Annexin家族蛋白在肺癌患者中顯著升高，顯示出良好的早期診斷潛力。
5天內(nèi)分析300份血漿樣本(每天60份)的蛋白鑒定覆蓋概況(點(diǎn)擊查看大圖)
更重要的是，糖蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)FN1、IGHG2、C3和MET等蛋白存在顯著的位點(diǎn)特異性糖基化變化，而這些變化并未在總蛋白水平體現(xiàn)出來。這表明糖基化修飾能夠提供獨(dú)立于蛋白表達(dá)之外的疾病信息，為發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)蛋白組學(xué)難以捕獲的新型腫瘤標(biāo)志物提供了重要途徑。
不同臨床組間的糖蛋白質(zhì)組定量分析
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該研究表明，Orbitrap Astral Zoom不僅能夠?qū)崿F(xiàn)高通量、高深度血漿蛋白組學(xué)分析，還能夠?qū)⑻堑鞍捉M學(xué)納入同一工作流程，為液體活檢、癌癥早篩以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究提供更全面的分子信息，推動臨床蛋白組學(xué)向多組學(xué)整合時代邁進(jìn)。
總結(jié)：
從感染性疾病診斷與預(yù)后評估，到疾病機(jī)制解析與藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，再到腫瘤液體活檢和早期篩查，Orbitrap Astral Zoom正在不斷拓展蛋白質(zhì)組學(xué)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用邊界。其超高靈敏度、深度覆蓋能力和高通量檢測性能，使研究人員能夠在復(fù)雜生物樣本中同時獲取宿主、病原體以及蛋白翻譯后修飾等多維度信息，從而更加全面地理解疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。
近年來，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究正逐漸從單一生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)邁向多組學(xué)整合分析階段。Orbitrap Astral Zoom不僅能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模蛋白組學(xué)研究，還為糖蛋白組學(xué)、單細(xì)胞蛋白組學(xué)、空間蛋白組學(xué)等前沿領(lǐng)域提供了強(qiáng)大的技術(shù)支撐。隨著人工智能、生物信息學(xué)和臨床大隊(duì)列研究的不斷融合，高深度蛋白組學(xué)有望成為精準(zhǔn)診斷、個體化治療和創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要基礎(chǔ)設(shè)施。未來，Orbitrap Astral Zoom所代表的新一代質(zhì)譜平臺，將進(jìn)一步推動蛋白質(zhì)組學(xué)從實(shí)驗(yàn)室研究走向臨床應(yīng)用，加速實(shí)現(xiàn)從疾病發(fā)現(xiàn)、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測到精準(zhǔn)干預(yù)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)閉環(huán)，為精準(zhǔn)醫(yī)療時代帶來更多可能。
參考文獻(xiàn)：
[1] DOI:《Parallelized Acquisition of Orbitrap and Astral Analyzers Enables High-Throughput Quantitative Analysis》
[2] DOI:《Higher-Throughput Proteome Profiling Enabled by Parallelized Pre-Accumulation and Optimized Ion Processing in the Orbitrap Astral Zoom Mass Spectrometer》
[3] DOI:《Whole Blood Proteome Dynamics Defines Predictive Diagnostic and Prognostic Signatures of Cryptococcal Infection》
[4] DOI: 《Spatiotemporal dynamics of cryptococcal infection reveal novel immune modulatory mechanisms and antifungal targets》
[5] DOI:《A Single-Aliquot, Enrichment-Free Workflow for High-Throughput Plasma Proteome and N-Glycoproteome Profiling》
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