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糖蛋白在一系列生物學(xué)行為如細(xì)胞間的粘連和識(shí)別、細(xì)胞生長(zhǎng)、腫瘤轉(zhuǎn)移等過程中都起著關(guān)鍵的作用。錯(cuò)誤的蛋白糖基化往往導(dǎo)致免疫、感染重大疾病以及癌癥的發(fā)生。此外，對(duì)糖蛋白生物學(xué)功能的研究和理解也促進(jìn)了基于糖蛋白的疫苗、診斷和治療試劑的開發(fā)。這些研究都需要獲取足夠純度的均一糖蛋白。然而，從自然界直接獲取一定純度的均一糖蛋白極為困難，化學(xué)合成法仍然是目前zui為有效的手段。盡管對(duì)均一糖蛋白的大量需求促使化學(xué)家不斷探索糖蛋白的化學(xué)合成方法，但糖蛋白合成仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

新加坡南洋理工大學(xué)化學(xué)與生物化學(xué)系的劉學(xué)偉教授一直致力于糖化學(xué)和糖生物學(xué)的研究。zui近該課題組在自然化學(xué)連接法（Native Chemical Ligation, NCL）合成糖蛋白領(lǐng)域取得了新的突破。NCL是目前合成蛋白和多肽的zui有效的方法之一，經(jīng)過化學(xué)家的不斷探索和努力，各種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的蛋白幾乎都可以依靠NCL實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成。然而NCL在糖蛋白合成中的應(yīng)用進(jìn)展仍然很緩慢，已報(bào)道的的策略主要通過將預(yù)先連有糖鏈的短肽和其它肽鏈進(jìn)行NCL連接。盡管該方法已成功應(yīng)用于各種復(fù)雜的天然糖蛋白如Erythropoietin的合成，但該策略并沒有解決糖鏈和肽鏈直接連接的有效性問題。這一領(lǐng)域zui近取得的具有影響力的工作是中國(guó)臺(tái)灣中研院翁啟惠院士報(bào)道的糖輔助的糖蛋白連接法（J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 5626），zui近日本德島大學(xué)的Akira Otaka也報(bào)道了基于N-糖基天冬酰胺的自然化學(xué)連接法（Chem. Commun., 2015, 51, 9946）。這兩種方法都可以直接在臨近糖基的氨基酸上進(jìn)行肽鏈延長(zhǎng)，但都只能進(jìn)行單肽鏈連接且需要額外的脫硫步驟。

Scheme 1. 輔基介導(dǎo)的自然化學(xué)連接法合成糖蛋白策略。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

考慮到傳統(tǒng)糖蛋白合成的局限性，劉學(xué)偉教授課題組計(jì)劃利用N-連接的糖基輔基進(jìn)行肽鏈的自然化學(xué)連接，同時(shí)由于天然N-糖蛋白中糖鏈和肽鏈大多通過天冬氨酸連接，因而也希望利用天冬氨酸為NCL的連接位點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，劉學(xué)偉教授課題組巧妙的通過簡(jiǎn)單的化學(xué)方法在氨基糖苷上引入含巰基的*氧基芐基輔基得到 1a，該輔基可以有效的促進(jìn)N-端末端為天冬氨酸的肽鏈與氨基糖苷的連接，從而實(shí)現(xiàn)*次NCL。在此基礎(chǔ)上，輔基可以繼續(xù)參與第二次NCL，從而在天冬氨酸的氨基上引入第二條肽鏈。與傳統(tǒng)的糖蛋白合成方法相比，該策略實(shí)現(xiàn)了氨基糖苷與肽鏈的直接NCL連接，避免了使用縮合劑的化學(xué)偶聯(lián)方法；同時(shí)同一輔基促進(jìn)的兩次連續(xù)NCL可以從C-端和N-端并行引入肽鏈，相對(duì)于傳統(tǒng)的單邊NCL方法極大的提高了糖蛋白和糖肽合成的效率。此外，該方法反應(yīng)條件溫和，可以避免氨基酸的差向異構(gòu)化，而且輔基也能很容易的在酸性條件脫除。

Scheme 2. CTLA-4 (135-150)片段合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

該策略的性也進(jìn)一步在cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4)片段CTLA-4 (135-150)的合成中得到了驗(yàn)證。在合成中，N-糖基輔基介導(dǎo)的兩次連續(xù)NCL及隨后的輔基脫除高轉(zhuǎn)化率的構(gòu)建了含單糖的糖肽片段20，而復(fù)雜的糖鏈片段通過酶化學(xué)方法和20的有效連接成功實(shí)現(xiàn)了CTLA-4 (135-150)合成。

總結(jié)：通過引入輔基來實(shí)現(xiàn)氨基糖與肽的直接連接，以及利用同一輔基實(shí)現(xiàn)肽鏈的雙向延長(zhǎng)這一簡(jiǎn)潔而又巧妙的策略為糖蛋白的合成開辟了一條新的路徑。該策略在糖蛋白合成領(lǐng)域有著巨大潛力和廣闊前景。

這項(xiàng)工作發(fā)表在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 10363-10367）上。文章的共同*作者是南洋理工大學(xué)博士研究生柴華和博士后研究員 Kim Le Mai Hoang。