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記得老編輯有天對(duì)我講，「有些投資人告訴我，現(xiàn)在微生物領(lǐng)域是投資熱點(diǎn)，大家都在看項(xiàng)目，但是好的項(xiàng)目實(shí)在是太少了?！?/span>

近十年來(lái)，二代測(cè)序技術(shù)不僅催生了一大批專注于人體基因組的公司，也孕育了一大批關(guān)注人體腸道微生物的公司。幾乎每周都有腸道微生物的重磅研究進(jìn)展刊登在各個(gè)*期刊上，然后迅速刷爆朋友圈?？萍嫉拇_是*生產(chǎn)力。

然而，如果你仔細(xì)看一下大多數(shù)腸道微生物的研究論文，你可能會(huì)產(chǎn)生跟投資人類似的迷茫：腸道微生物與疾病相關(guān)性的研究非常多，但是鮮有研究能說(shuō)出背后的原因。這就意味著，科學(xué)家知道腸道微生物與健康有關(guān)，但是存在什么樣的因果關(guān)系，目前還不清楚。這嚴(yán)重制約了腸道微生物研究成果的轉(zhuǎn)化。這也是投資人口中「好項(xiàng)目少」的原因。

▲如上圖所示，我們知道腸道微生物與多種疾病之間存在相關(guān)性，但是背后的因果關(guān)系并不明確。

于是每一個(gè)能夠闡明腸道微生物與疾病之間關(guān)系的研究，都顯得彌足珍貴。例如，克利夫蘭診所Stanley L. Hazen研究團(tuán)隊(duì)闡明了腸道微生物與動(dòng)脈硬化之間的關(guān)系；美國(guó)東北大學(xué)的微生物學(xué)家Philip Strandwitz團(tuán)隊(duì)闡明了腸道微生物與抑郁癥之間的關(guān)系；瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Patrick Aebische團(tuán)隊(duì)闡明了腸道微生物與衰老之間的關(guān)系；耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Gerald I Shulman教授團(tuán)隊(duì)闡明了腸道微生物與肥胖之間的關(guān)系。由于這些研究基本說(shuō)明了腸道微生物與相應(yīng)健康問(wèn)題之間的因果關(guān)系，因此存在極大的轉(zhuǎn)化價(jià)值。

近日，俄勒岡大學(xué)的生物學(xué)家Karen Guillemin教授團(tuán)隊(duì)的研究人員，又給我們帶來(lái)了一個(gè)珍貴的研究成果。她們發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞的生長(zhǎng)分裂可能是由腸道微生物控制的(Hill, Franzosa et al. 2016)。*，β細(xì)胞是*能夠分泌胰島素的細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)的重要性不言而喻。據(jù)悉，這是科學(xué)家揭示腸道微生物與β細(xì)胞之間的關(guān)系，這一發(fā)現(xiàn)可能給糖尿病的診斷和治療增加一利器。Guillemin教授團(tuán)隊(duì)的這一重要研究刊登在開(kāi)源期刊eLife上。

▲Karen Guillemin教授

早在十多年前，科學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)糖尿病與腸道微生物失衡之間存在一定的(Brown, Davis-Richardson et al. 2011, Giongo, Gano et al. 2011, Kostic, Gevers et al. 2015)，后續(xù)的研究不斷證實(shí)這種相關(guān)性，但是沒(méi)有一個(gè)研究能說(shuō)明這種相關(guān)性背后的原因。

就在學(xué)界一再證實(shí)糖尿病與腸道微生物之間存在關(guān)系，又找不到直接的證據(jù)的時(shí)候，Guillemin教授決定做一個(gè)大膽而艱難的嘗試。

自上個(gè)世紀(jì)六十年代以來(lái)，俄勒岡大學(xué)就是研究模式動(dòng)物斑馬魚的*研究機(jī)構(gòu)。Guillemin教授早在15年前就建立了培育無(wú)菌斑馬魚的技術(shù)和方法，這使得她們可以在斑馬魚里研究腸道微生物與任何疾病之間的關(guān)系。

▲斑馬魚

她們?cè)陂_(kāi)始研究之前做的*件事就是，再次確認(rèn)腸道微生物與糖尿病之間的確存在關(guān)系。課題的Jennifer Hampton Hill首先比較了腸道無(wú)菌斑馬魚和有菌斑馬魚在受精6天之內(nèi)胰島里的β細(xì)胞情況。Hill發(fā)現(xiàn)，與正常的斑馬魚相比，腸道無(wú)菌斑馬魚的β細(xì)胞占據(jù)的面積明顯小很多。再測(cè)測(cè)腸道無(wú)菌斑馬魚的「血糖」，發(fā)現(xiàn)顯著高于腸道有菌斑馬魚。這就說(shuō)明，之前的研究都是沒(méi)啥問(wèn)題的，Hill可以開(kāi)始深入的研究了。

▲CV：正常斑馬魚的β細(xì)胞生長(zhǎng)狀況（綠色）；GF：腸道無(wú)菌斑馬魚的β細(xì)胞生長(zhǎng)狀況（綠色）。暗示腸道微生物在斑馬魚的β細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中起到重要作用。

接下來(lái)要怎么辦呢？其實(shí)很簡(jiǎn)單，就是把正常斑馬魚腸道的微生物一種一種的放回到無(wú)菌斑馬魚腸道里，再看看哪種腸道微生物加進(jìn)去之后，斑馬魚的β細(xì)胞可以恢復(fù)到正常水平。記得上海交通大學(xué)的趙立平教授曾經(jīng)講過(guò)，研究微生物與疾病之間的關(guān)系，我們必須得一種一種來(lái)。腸道里的微生物種類可是成百上千的啊，要保證全程無(wú)污染的弄到小魚的腸道里。所以說(shuō)這是一個(gè)非常艱難的工作，但是為了解釋現(xiàn)象背后的原因，Hill也只能拼了。

zui后，功夫不負(fù)有心人，Hill真的從斑馬魚的腸道微生物里找到了三種氣單胞菌屬(Aeromonas)細(xì)菌和一種希瓦氏菌屬(Shewanella)細(xì)菌，這四種細(xì)菌可以讓無(wú)菌斑馬魚的β細(xì)胞恢復(fù)到正常斑馬魚的水平。如此看來(lái)，腸道里的確有操縱β細(xì)胞生長(zhǎng)的特殊微生物。

▲Jennifer Hampton Hill在做實(shí)驗(yàn)

那它們是如何在腸道里遙控遠(yuǎn)在胰腺的β細(xì)胞的呢？Hill又在體外培養(yǎng)那三種氣單胞菌屬細(xì)菌，用它們的培養(yǎng)液處理腸道無(wú)菌的斑馬魚，發(fā)現(xiàn)這些幼崽的β細(xì)胞一樣可以恢復(fù)到正常水平。如此看來(lái)，就是這些氣單胞菌在腸道里產(chǎn)生了特殊的物質(zhì)，這些物質(zhì)通過(guò)體液循環(huán)跑到胰腺了。那這種物質(zhì)是蛋白質(zhì)還是無(wú)生物活性的化學(xué)物質(zhì)？

于是Hill又干掉了細(xì)菌培養(yǎng)液中的所有蛋白質(zhì)，這回發(fā)現(xiàn)腸道無(wú)菌斑馬魚的β細(xì)胞終于不能恢復(fù)到正常水平了。如此看來(lái)，是腸道微生物分泌的一種蛋白質(zhì)在起作用。但是細(xì)菌往環(huán)境中釋放的蛋白質(zhì)又是成百上千種，到底是哪種？好在微生物從體內(nèi)往外分泌蛋白質(zhì)的通道只有那么幾個(gè)。于是，Hill又將一種氣單胞菌屬細(xì)菌A. veroniizui主要的那個(gè)分泌蛋白質(zhì)的大門給堵上了。這樣一來(lái)，就有很多蛋白質(zhì)不能分泌到外界環(huán)境中了。

Hill再用這種氣單胞菌屬的細(xì)菌培養(yǎng)液處理腸道無(wú)菌的斑馬魚，發(fā)現(xiàn)斑馬魚的β細(xì)胞還是可以恢復(fù)到正常水平。這就表明，促進(jìn)β細(xì)胞分裂的蛋白可以通過(guò)其他的通道出來(lái)，這一下又大大縮小了搜尋范圍。剩下的真是沒(méi)有更好的辦法細(xì)分了。

于是Hill采用了化學(xué)和物理方法，zui終將范圍縮小到了163種蛋白質(zhì)，并確定了它們的蛋白序列。zui終通過(guò)層層篩選，她zui終找到了一個(gè)含261個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，這個(gè)蛋白質(zhì)可以使腸道無(wú)菌斑馬魚的β細(xì)胞恢復(fù)到正常水平，她把這個(gè)蛋白質(zhì)叫做BefA。當(dāng)Hill把氣單胞菌細(xì)菌的BefA基因去掉之后，這種細(xì)菌就喪失了促進(jìn)β細(xì)胞分裂的能力。這再次證明，BefA蛋白是A. veronii*可以促進(jìn)β細(xì)胞擴(kuò)大地盤的物質(zhì)。后來(lái)，Hill證明，這種擴(kuò)大地盤的現(xiàn)象實(shí)際上是β細(xì)胞變多了。這就意味著，BefA蛋白在達(dá)到胰島之后，是促進(jìn)了β細(xì)胞的分裂。這對(duì)于糖尿病患者無(wú)疑是個(gè)好消息。

▲CV：正常斑馬魚的β細(xì)胞生長(zhǎng)狀況（綠色）；GF：腸道無(wú)菌斑馬魚的β細(xì)胞生長(zhǎng)狀況（綠色）；10165（BefA蛋白代號(hào)）：加入BefA蛋白之后，腸道無(wú)菌斑馬魚β細(xì)胞生長(zhǎng)狀況似乎優(yōu)于正常斑馬魚

但是這個(gè)實(shí)驗(yàn)畢竟是在斑馬魚體內(nèi)完成的，在人體會(huì)有類似的效果嗎？Guillemin教授團(tuán)隊(duì)目前還沒(méi)有在人體內(nèi)開(kāi)展相關(guān)的研究，但是她們做了一個(gè)有指導(dǎo)意義的研究。她們?cè)谌四c道內(nèi)找到了幾種腸道微生物，它們可以分泌跟BefA蛋白很像的蛋白，只是相似度不一樣。于是Hill用相似度zui高和zui低的兩種蛋白處理腸道無(wú)菌的斑馬魚，驚喜地發(fā)現(xiàn)，斑馬魚的β細(xì)胞同樣可以恢復(fù)到正常水平。這暗示著，在人體內(nèi)極有可能存在類似的現(xiàn)象。目前Guillemin教授團(tuán)隊(duì)目正在開(kāi)展深度研究。

「我們這個(gè)研究表明，動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育可能是依賴于腸道微生物釋放出的信號(hào)，」Hill說(shuō)，「看到腸道微生物在葡糖糖穩(wěn)定中起到如此重要的作用，實(shí)在是太興奮了?！?/span>

「腸道微生物是胰腺發(fā)育的信號(hào)來(lái)源，真真是一個(gè)很新鮮的觀點(diǎn)，」Guillemin教授說(shuō)，「我們花了很多年分離和研究斑馬魚的腸道菌群，我們的努力沒(méi)有白費(fèi)，我們發(fā)現(xiàn)了可以調(diào)節(jié)β細(xì)胞生長(zhǎng)的BefA蛋白?！?/span>

▲I型糖尿病新生兒的腸道微生物種類（紅色）較少

對(duì)于I型糖尿病患者而言，他們發(fā)病時(shí)間極早，那個(gè)時(shí)候的β細(xì)胞非常脆弱，容易受到攻擊，如果相應(yīng)的微生物再缺失，會(huì)使小患者的病情雪上加霜。I型糖尿病的發(fā)病因素包括基因和環(huán)境，其中環(huán)境因素就包括腸道微生物。研究表明，人類的β細(xì)胞一般在5歲左右進(jìn)入休眠期，停止分裂生長(zhǎng)。因此，在新生兒早期使用抗生素，有可能加大新生兒患I型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

Guillemin教授表示，她們目前需要與研究I型糖尿病的研究人員合作，以研究開(kāi)發(fā)BefA分子作為潛在的治療方法。目前已經(jīng)有很多公司在研發(fā)微生物移植治療疾病的口服膠囊，希望治療糖尿病有朝一日也可以用上類似產(chǎn)品。

參考資料：

Brown, C. T., (2011). “Gut Microbiome Metagenomics Analysis Suggests a Functional Model for the Development of Autoimmunity for Type 1 Diabetes.” PLOS ONE 6(10): e25792.

Giongo, A., (2011). “Toward defining the autoimmune microbiome for type 1 diabetes.” ISME J 5(1): 82-91.

Hill, J. H., (2016). “A conserved bacterial protein induces pancreatic beta cell expansion during zebrafish development.” eLife 5: e20145.

Kostic, Aleksandar D.,(2015). “The Dynamics of the Human Infant Gut Microbiome in Development and in Progression toward Type 1 Diabetes.” Cell Host & Microbe 17(2): 260-273.