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上海藥物所等發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP21調(diào)控Nanog轉(zhuǎn)錄因子機制
Nanog是胚胎干細胞性維持和重編程過程中至關(guān)重要的核心轉(zhuǎn)錄因子。zui近的研究提示泛素化修飾系統(tǒng)在干細胞干性維持和分化中有重要作用。Nanog的穩(wěn)定性的維持同時受泛素化和去泛素化的調(diào)控，如泛素連接酶FBXW8可以促進Nanog的泛素化降解進而誘導(dǎo)細胞分化。然而，Nanog的去泛素化酶及其調(diào)控機制仍未見報道。
經(jīng)華東師范大學(xué)、同濟大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所/國家新藥篩選中心研究人員的共同證實，去泛素化酶USP21通過使干性轉(zhuǎn)錄因子Nanog去泛素化而維持干細胞的干性。研究人員運用雙報告基因系統(tǒng)篩選了46個去泛素化酶，并zui終找到了能夠通過去泛素化并穩(wěn)定Nanog蛋白水平的去泛素化酶USP21。此外，研究人員還證實了USP21不僅能夠維持小鼠胚胎干細胞的干性，還能夠明顯提高iPS的效率。USP21本身的表達水平受到LIF/STAT3信號通路的調(diào)控，而USP21與Nanog的相互作用則受到ERK信號通路的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)ERK能夠通過磷酸化USP21的S539位，使USP21與Nanog的相互作用減弱，進而加速Nanog的降解從而促進ES細胞的分化。USP21除了通過穩(wěn)定Nanog蛋白水平維持干細胞的干性外，還能夠被Nanog招募到特定啟動子附近并通過調(diào)控組蛋白的甲基化修飾來調(diào)控胚胎干細胞的命運。
該項研究揭示了USP21在干細胞命運中的重要作用，不僅對于進一步研究維持胚胎干細胞自我更新及分化的分子機制具有十分重要的理論和指導(dǎo)意義，而且為篩選干細胞命運調(diào)控的小分子藥物及腫瘤干細胞抑制劑提供了潛在的靶點。
論文的共同通訊作者為華東師范大學(xué)、同濟大學(xué)教授王平和中科院上海藥物所/國家新藥篩選中心研究員謝欣；*作者為華東師范大學(xué)的博士研究生金佳麗和中科院上海藥物所/國家新藥篩選中心的博士研究生劉健。王平主要從事泛素化修飾調(diào)控腫瘤微環(huán)境的分子機制的研究、小分子化合物篩選及腫瘤干預(yù)策略研究、干細胞干性維持及分化過程中關(guān)鍵蛋白的翻譯后修飾如泛素化、磷酸化及乙?；{(diào)控等調(diào)控機制的研究。謝欣主要從事G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究、小分子化合物對干細胞命運調(diào)控的研究及高通量/高內(nèi)涵新藥篩選模型建立及應(yīng)用工作。
該研究成果于11月25日在線發(fā)表于《自然-通訊》（doi:10.1038/ncomms13594）。該研究工作得到了科技部“973”計劃、國家重大科學(xué)研究計劃、中科院干細胞先導(dǎo)專項、國家自然科學(xué)基金及上海市項目的支持。
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