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上海藥物所等發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP21調(diào)控Nanog轉(zhuǎn)錄因子機(jī)制
Nanog是胚胎干細(xì)胞性維持和重編程過(guò)程中至關(guān)重要的核心轉(zhuǎn)錄因子。zui近的研究提示泛素化修飾系統(tǒng)在干細(xì)胞干性維持和分化中有重要作用。Nanog的穩(wěn)定性的維持同時(shí)受泛素化和去泛素化的調(diào)控，如泛素連接酶FBXW8可以促進(jìn)Nanog的泛素化降解進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞分化。然而，Nanog的去泛素化酶及其調(diào)控機(jī)制仍未見(jiàn)報(bào)道。
經(jīng)華東師范大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所/國(guó)家新藥篩選中心研究人員的共同證實(shí)，去泛素化酶USP21通過(guò)使干性轉(zhuǎn)錄因子Nanog去泛素化而維持干細(xì)胞的干性。研究人員運(yùn)用雙報(bào)告基因系統(tǒng)篩選了46個(gè)去泛素化酶，并zui終找到了能夠通過(guò)去泛素化并穩(wěn)定Nanog蛋白水平的去泛素化酶USP21。此外，研究人員還證實(shí)了USP21不僅能夠維持小鼠胚胎干細(xì)胞的干性，還能夠明顯提高iPS的效率。USP21本身的表達(dá)水平受到LIF/STAT3信號(hào)通路的調(diào)控，而USP21與Nanog的相互作用則受到ERK信號(hào)通路的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)ERK能夠通過(guò)磷酸化USP21的S539位，使USP21與Nanog的相互作用減弱，進(jìn)而加速Nanog的降解從而促進(jìn)ES細(xì)胞的分化。USP21除了通過(guò)穩(wěn)定Nanog蛋白水平維持干細(xì)胞的干性外，還能夠被Nanog招募到特定啟動(dòng)子附近并通過(guò)調(diào)控組蛋白的甲基化修飾來(lái)調(diào)控胚胎干細(xì)胞的命運(yùn)。
該項(xiàng)研究揭示了USP21在干細(xì)胞命運(yùn)中的重要作用，不僅對(duì)于進(jìn)一步研究維持胚胎干細(xì)胞自我更新及分化的分子機(jī)制具有十分重要的理論和指導(dǎo)意義，而且為篩選干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的小分子藥物及腫瘤干細(xì)胞抑制劑提供了潛在的靶點(diǎn)。
論文的共同通訊作者為華東師范大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)教授王平和中科院上海藥物所/國(guó)家新藥篩選中心研究員謝欣；*作者為華東師范大學(xué)的博士研究生金佳麗和中科院上海藥物所/國(guó)家新藥篩選中心的博士研究生劉健。王平主要從事泛素化修飾調(diào)控腫瘤微環(huán)境的分子機(jī)制的研究、小分子化合物篩選及腫瘤干預(yù)策略研究、干細(xì)胞干性維持及分化過(guò)程中關(guān)鍵蛋白的翻譯后修飾如泛素化、磷酸化及乙?；{(diào)控等調(diào)控機(jī)制的研究。謝欣主要從事G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究、小分子化合物對(duì)干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的研究及高通量/高內(nèi)涵新藥篩選模型建立及應(yīng)用工作。
該研究成果于11月25日在線發(fā)表于《自然-通訊》（doi:10.1038/ncomms13594）。該研究工作得到了科技部“973”計(jì)劃、國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃、中科院干細(xì)胞先導(dǎo)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金及上海市項(xiàng)目的支持。
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