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【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司Portola的口服抗凝藥、Xa因子抑制劑betrixaban在一個(gè)三期臨床中的部分人群未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法。這個(gè)叫做APEX的三期臨床共有7513位病人參加，比較口服betrixaban和注射小分子肝素enoxaparin在急性高危病人預(yù)防靜脈栓塞、肺栓塞的療效。結(jié)果betrixaban在一個(gè)主要人群（高水平D­dimer）和enoxaparin的區(qū)別未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著（p=0.054）。按照設(shè)計(jì)，只有這個(gè)人群達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著才會(huì)分析下一個(gè)人群的療效。Portola股票因此下滑30%。同一天阿斯利康的抗血小板藥物Brilinta在一個(gè)叫做SOCRATES的三期臨床試驗(yàn)中未能比阿司匹林更有效預(yù)防中風(fēng)患者的心腦血管事件，AZ股票下滑0.4%。
【藥源解析】：抗凝市場(chǎng)曾經(jīng)是個(gè)主要的醫(yī)藥市場(chǎng)。因?yàn)殪o脈血和動(dòng)脈血的凝血?jiǎng)恿W(xué)有所差異，所以預(yù)防靜脈凝血主要依靠抗凝藥（anticoagulant），而動(dòng)脈凝血預(yù)防依靠血小板抑制劑。口服抗凝藥以華法林類似物為主，而肝素類藥物只能注射使用。華法林歷史悠久，發(fā)現(xiàn)于30年代，至今仍然廣泛使用。但這類藥物代謝動(dòng)力學(xué)復(fù)雜，和很多其它藥物有相互作用，必須嚴(yán)格檢測(cè)。但因?yàn)楸阋瞬⒁驗(yàn)槎嗄晔褂冕t(yī)生積累了大量使用經(jīng)驗(yàn)，所以華法林是用量zui大的藥物之一。
過(guò)去70­80年人們一直在尋找使用更方便的抗凝藥，這些所謂直接抗凝藥如betrixaban是可逆抑制劑（華法林為不可逆抑制劑），所以理論上起效更快，停止用藥后逆轉(zhuǎn)也更快。但是前兩個(gè)上市的抗凝藥市場(chǎng)吸收比原來(lái)預(yù)測(cè)差很多，除了價(jià)錢差很多外，這些新型抗凝藥同樣可以引起嚴(yán)重出血事件，而直到zui近這些新型抗凝藥一直沒(méi)有解藥。華法林雖然容易出血但有維生素K作為解藥。但隨著新型抗凝藥解藥的上市（包括Portola的產(chǎn)品）這些新型抗凝藥銷售應(yīng)該有所改進(jìn)。另一個(gè)改進(jìn)華法林的思路是改變其代謝途徑。Armetheon開(kāi)發(fā)一個(gè)叫做Tecarfarin的類似物由水解酶代謝，去年被香港李氏大藥廠收購(gòu)亞洲地區(qū)權(quán)益。
在這一波免疫療法大潮之前世界zui大的一個(gè)藥物是抗血小板藥物波立維。這個(gè)藥物雖然是個(gè)不可能抑制劑，安全窗口不大，但對(duì)多數(shù)患者有效，相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)是*二大藥。在利普妥過(guò)期的短暫時(shí)間內(nèi)成為世界*大藥，但很快自己也過(guò)期，一個(gè)季度銷售下降90%。Brillinta是針對(duì)同一靶點(diǎn)（P2Y12）但是可逆抑制劑，所以理論上起效快、逆轉(zhuǎn)容易。但Brillinta市場(chǎng)吸收遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)測(cè)，去年還不到7億美元。
今天Brillinta的這個(gè)結(jié)果令其35億美元的峰值銷售預(yù)測(cè)更加難以實(shí)現(xiàn)。這35億美元預(yù)測(cè)來(lái)自前年輝瑞準(zhǔn)備收購(gòu)AZ時(shí)AZ作為防守提出的銷售預(yù)測(cè)，一直被業(yè)界人士懷疑。在開(kāi)發(fā)Brillinta之前AZ還開(kāi)發(fā)了一個(gè)手術(shù)用藥Cangrelor，后來(lái)賣給Medicines Company。那個(gè)產(chǎn)品也是一路磕磕絆絆。失敗兩個(gè)三期臨床后因第三個(gè)三期臨床的成功而上市。阿司匹林是另一個(gè)歷史悠久的不可逆抑制劑，但這個(gè)用zui簡(jiǎn)單有機(jī)化學(xué)合成的化合物（幾乎就是老醋泡樹(shù)皮）卻多年逆生長(zhǎng)，新功能不斷。阿司匹林應(yīng)該是世界上使用量zui大的藥物之一。
今天這兩件事的主要教訓(xùn)是今天輝煌產(chǎn)品的換代產(chǎn)品不一定能延續(xù)輝煌。支付環(huán)境在變，新藥市場(chǎng)值錢的是巨人本身而不是站在巨人肩膀上的小伙伴們。那些正在把檢查點(diǎn)抑制劑化的廠家應(yīng)該以史為鑒。