引言

2025年10月1日，2025年版《中華人民共和國藥典》正式實施。其中，四部通則0634《凝膠強(qiáng)度測定法》作為本次修訂的重要新增內(nèi)容，為藥用明膠、膠囊用明膠及其他具有凝膠特性的藥用輔料的質(zhì)量控制提供了科學(xué)、統(tǒng)一的技術(shù)依據(jù)。

凝膠強(qiáng)度（亦稱凝凍強(qiáng)度或凍力強(qiáng)度）是評價明膠力學(xué)性能的核心指標(biāo)，直接關(guān)系到軟膠囊的成型性、硬膠囊的崩解行為以及膠類中藥的臨床療效。在以往的質(zhì)量控制實踐中，凝膠強(qiáng)度的檢測方法長期處于分散、碎片化的狀態(tài)——有的依賴經(jīng)驗性的“手感"判斷，有的參照GB 6783-2013等食品標(biāo)準(zhǔn)，缺乏統(tǒng)一、專屬于藥用輔料的技術(shù)規(guī)范。0634通則的出臺，從根本上解決了這一困境，標(biāo)志著凝膠強(qiáng)度測定從“經(jīng)驗判斷"邁向了“精準(zhǔn)量化"的新階段。

本文將從標(biāo)準(zhǔn)定位、測試原理、核心參數(shù)、操作流程到實施要點，系統(tǒng)梳理2025版藥典0634通則的核心內(nèi)容，幫助藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)建立符合新規(guī)要求的凝膠強(qiáng)度檢測體系。

一、標(biāo)準(zhǔn)定位：0634通則藥用輔料凝膠檢測的空白

2025版《中國藥典》四部0600“物理常數(shù)測定法"系列中，新增了0634《凝膠強(qiáng)度測定法》。該通則由國家藥典委員會組織制定，適用于藥用明膠、膠囊用明膠及其他具有凝膠特性的藥用輔料的凝膠強(qiáng)度測定。

0634通則主要適用于以下三大類對象：

藥用明膠及輔料：明膠、卡拉膠、海藻酸鈉、卡波姆、泊洛沙姆等藥用凝膠材料。

膠類中藥及其制劑：阿膠、鹿角膠、龜甲膠等膠類中藥，以及含膠類成分的軟膏劑、貼劑等制劑。

新型制劑：3D打印生物凝膠等新型藥物遞送系統(tǒng)的質(zhì)量控制。

該標(biāo)準(zhǔn)取代了以往散見于各部的零散規(guī)定，建立了統(tǒng)一、可比的藥用凝膠檢測框架。對于藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)而言，0634通則是明膠原料入廠檢驗、生產(chǎn)過程控制及成品放行的核心法定依據(jù)。

2025年版《中國藥典》于2025年3月25日由國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)生健康委正式頒布，自2025年10月1日起施行。自實施之日起，凡原收載于歷版藥典的品種，2025年版藥典收載的，相應(yīng)歷版藥典標(biāo)準(zhǔn)同時廢止。

二、測試原理：勃魯姆（Bloom）法的科學(xué)本質(zhì)

0634通則明確規(guī)定了凝膠強(qiáng)度測定的原理——“凝膠強(qiáng)度系用探頭垂直作用于供試品的力表示，即在特定的測定溫度下，將特定面積的探頭以一定速率下降至供試品表面下某一固定距離時所需的力"。

這一原理的本質(zhì)是國際通用的勃魯姆（Bloom）法（又稱勃魯姆測試法）。其核心物理模型為：在規(guī)定的條件下，將規(guī)定濃度的明膠溶液在特定溫度下冷卻形成膠凍，用特定規(guī)格的探頭以恒定速度垂直下壓膠凍表面至規(guī)定深度時，所承受的最大力值即為凝膠強(qiáng)度。

對于藥用明膠，凝凍強(qiáng)度被明確定義為：在10℃±0.1℃條件下，直徑12.7mm的圓柱探頭以0.5mm/s速度穿透6.67%明膠溶液凝膠表面4mm時的最大作用力值，單位以Bloom g計。這一規(guī)范的統(tǒng)一確保了不同實驗室間的檢測結(jié)果具有良好的可比性和重現(xiàn)性。

凝膠強(qiáng)度的測定結(jié)果通常以Bloom克（g） 為單位表示——該數(shù)值代表使特定規(guī)格探頭刺入凝膠表面至規(guī)定深度所需的最大力值。也可根據(jù)探頭面積折算為單位面積（cm2）上所受的力（通常轉(zhuǎn)化為重量來表示），單位為g/cm2。

三、核心測試參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)定

0634通則對檢測條件進(jìn)行了全面規(guī)范，以下為必須嚴(yán)格遵守的五大核心參數(shù)：

1. 探頭規(guī)格：12.7mm標(biāo)準(zhǔn)圓柱探頭

標(biāo)準(zhǔn)要求采用直徑12.7mm±0.01mm的圓柱形探頭，探頭需表面光滑、邊緣尖銳。這一規(guī)格與GB 6783-2013國家標(biāo)準(zhǔn)保持一致，便于標(biāo)準(zhǔn)的銜接與互認(rèn)。探頭面積的準(zhǔn)確性是保證數(shù)據(jù)可比性的基礎(chǔ)。Bloom值嚴(yán)重依賴壓力面積，探頭面積偏差5%即可導(dǎo)致結(jié)果誤差高達(dá)10% 。因此，探頭規(guī)格的定期校驗與維護(hù)至關(guān)重要。

2. 下壓速度：0.5～1.0 mm/s

探頭下降速度需在0.5～1.0 mm/s范圍內(nèi)可調(diào)。對于藥用明膠，通常采用0.5mm/s的標(biāo)準(zhǔn)速度。速度過快會產(chǎn)生慣性效應(yīng)導(dǎo)致強(qiáng)度值偏高，速度過慢則可能因凝膠的應(yīng)力松弛使結(jié)果偏低。采用閉環(huán)控制系統(tǒng)的測試設(shè)備可確保速度輸出的穩(wěn)定性。

3. 穿刺深度：4mm

探頭需刺入凝膠表面下方4mm的固定深度。這一深度取代了以往以“觀察到凝膠破裂"為判定依據(jù)的不精確做法。位移測量精度需達(dá)到0.01mm，確保穿刺深度準(zhǔn)確可控。

4. 凝膠化溫度：10℃±0.1℃

對于藥用明膠等標(biāo)準(zhǔn)樣品，凝膠強(qiáng)度系在10℃±0.1℃條件下測定。恒溫水浴箱需具備±0.1℃的溫度控制精度。研究表明，溫度從10℃升至10.5℃可能導(dǎo)致Bloom值下降5%～8% 。因此，溫度控制的精度是影響測試結(jié)果的關(guān)鍵因素。

5. 樣品濃度：6.67%

藥用明膠標(biāo)準(zhǔn)樣品的配制濃度為6.67%，即精確稱取7.5g樣品，加入105ml水配制而成。濃度偏差會直接影響凝膠網(wǎng)絡(luò)的形成質(zhì)量，進(jìn)而影響強(qiáng)度測定結(jié)果。

四、樣品制備與操作流程

4.1 樣品制備的兩種方法

0634通則根據(jù)膠液性質(zhì)的不同，規(guī)定了兩種樣品制備方法：

第一法（樣品瓶A法） ：適用于制備膠液過程中不易產(chǎn)生氣泡，且凝膠表面平整的供試品。趁熱將膠液小心轉(zhuǎn)移至樣品瓶A中，塞上軟塞，放冷至室溫（冷卻過程中避免振動），置恒溫水浴箱中靜置。

第二法（樣品瓶B法） ：適用于制備膠液過程中容易產(chǎn)生氣泡，或凝膠表面不平整的供試品。膠液轉(zhuǎn)移至已裝置加高材料的樣品瓶B中，放冷至室溫后置恒溫水浴箱中靜置，取出后小心除去加高材料并平整處理凝膠表面。

4.2 完整的樣品制備流程

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，完整的樣品制備流程包括以下關(guān)鍵步驟：

第一步：精確稱量。使用精度不低于0.1mg的分析天平，精確稱取明膠樣品7.50g。稱量精度直接影響膠液濃度的準(zhǔn)確性。

第二步：配制膠液。將稱量好的明膠樣品置凍力瓶內(nèi)，加水制成6.67% 的膠液（即7.5g樣品加105ml水）。

第三步：溶脹。加蓋靜止1-4小時，使明膠樣品充分吸水溶脹。

第四步：溶解。在65℃±2℃的水浴中攪拌加熱15分鐘，使供試品溶解。溶解過程中需緩慢攪拌，避免引入氣泡；溶解溫度不宜超過70℃，高溫可能導(dǎo)致明膠分子鏈降解。

第五步：冷卻與恒溫。加膠塞后，于10.0±0.1℃恒溫水浴中保持16-18小時。

4.3 操作注意事項

標(biāo)準(zhǔn)附注明確提出了三項關(guān)鍵注意事項：

1. 氣泡控制：制備過程中注意避免并消除氣泡的影響，必要時可用抽真空脫氣或超聲脫氣等方式消除氣泡。

2. 測試位置：探頭下壓位置應(yīng)處于待測凝膠的中心位置，下降距離控制在探頭離樣品瓶底部不少于30mm。

3. 環(huán)境溫度：測試環(huán)境溫度一般不超過25℃；當(dāng)制備凝膠的凝凍溫度低于環(huán)境溫度時，測定應(yīng)在5分鐘內(nèi)完成。

五、結(jié)果判定與數(shù)據(jù)報告要求

5.1 重復(fù)性要求

取供試品重復(fù)制備3～5份凝膠進(jìn)行測定，結(jié)果以平均值表示，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于10% 。

5.2 數(shù)據(jù)完整性要求

根據(jù)2025版藥典及GMP規(guī)范，檢測數(shù)據(jù)需滿足：

• 完整數(shù)據(jù)記錄：包括樣品信息、測試參數(shù)、力-位移曲線

• 可追溯性：具備審計追蹤與電子簽名功能

• 報告內(nèi)容：儀器型號、校準(zhǔn)證書編號、測試日期、操作人員

5.3 行業(yè)參考值

在行業(yè)實踐中，藥用明膠的凝膠強(qiáng)度通常要求≥200 Bloom g。明膠行業(yè)習(xí)慣將凝膠強(qiáng)度在150 Bloom以下的稱為低凍力明膠，150-250 Bloom稱為中高凍力明膠，250 Bloom以上稱為高凍力明膠。

六、新舊標(biāo)準(zhǔn)的核心差異

相較于過往分散于各部或參照食品標(biāo)準(zhǔn)的凝膠強(qiáng)度測定方法，2025版通則0634的修訂主要體現(xiàn)在三大維度：

1. 測試條件標(biāo)準(zhǔn)化：明確了統(tǒng)一的測試參數(shù)——探頭規(guī)格（12.7mm圓柱形探頭）、測試速度（0.5~1.0mm/s）、穿刺深度（4mm）。溫度控制精度提升至±0.1℃。這些參數(shù)的統(tǒng)一，確保了不同實驗室、不同儀器之間的檢測結(jié)果具有良好的可比性和重現(xiàn)性。

2. 儀器精度嚴(yán)苛化：明確要求位移精度0.01mm、速度控制精確可調(diào)、溫度控制±0.1℃。傳統(tǒng)粗放式控制設(shè)備已無法滿足新規(guī)要求。

3. 數(shù)據(jù)管理合規(guī)化：強(qiáng)制要求重復(fù)制備3~5份凝膠、RSD不大于10%，數(shù)據(jù)需具備審計追蹤與電子簽名功能。

七、企業(yè)應(yīng)對策略與儀器選型要點

7.1 合規(guī)時間節(jié)點

2025年版《中國藥典》已于2025年10月1日正式實施。自實施之日起，凡原收載于歷版藥典的品種，2025年版藥典收載的，相應(yīng)歷版藥典標(biāo)準(zhǔn)同時廢止。

7.2 儀器選型的核心要求

一臺符合0634通則要求的凝膠強(qiáng)度測試儀應(yīng)滿足以下核心性能：

7.3 實施建議

建議藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)從以下方面著手應(yīng)對新規(guī)：

設(shè)備評估與升級：對現(xiàn)有凝膠強(qiáng)度測試儀進(jìn)行全面評估，確認(rèn)探頭規(guī)格（12.7mm±0.01mm）、力值精度（≤±1%）、位移精度（0.01mm）、溫度控制精度（±0.1℃）是否滿足0634通則要求。對于不滿足要求的設(shè)備，應(yīng)及時升級或更換。

方法驗證：按0634通則要求完成方法學(xué)驗證，包括重復(fù)性驗證（3~5份凝膠平行測定，RSD≤10%）、與GB 6783-2013等方法的數(shù)據(jù)比對。

人員培訓(xùn)：確保檢測人員熟練掌握樣品制備的兩種方法（樣品瓶A法/B法）、氣泡控制技術(shù)、溫度控制要求及數(shù)據(jù)記錄規(guī)范。

體系文件更新：更新SOP文件、檢驗記錄模板和報告格式，確保符合藥典及GMP對數(shù)據(jù)完整性的要求。

常見問題解答

問：0634通則對凝膠強(qiáng)度測定中樣品制備的濃度要求是多少？

答：標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定明膠樣品濃度為6.67% ，即精確稱取7.5g樣品，加入105ml水配制而成。濃度偏差會直接影響凝膠網(wǎng)絡(luò)的形成質(zhì)量，進(jìn)而導(dǎo)致強(qiáng)度值系統(tǒng)偏離。稱量建議使用精度不低于0.1mg的分析天平。

問：凝膠強(qiáng)度測定中溫度控制為什么如此關(guān)鍵？

答：凝膠強(qiáng)度對溫度極為敏感。研究表明，溫度從10℃升至10.5℃可能導(dǎo)致Bloom值下降5%~8% 。因此標(biāo)準(zhǔn)要求恒溫水浴箱控溫精度達(dá)到±0.1℃。溫度波動超出允許范圍將直接導(dǎo)致檢測結(jié)果無效。

問：0634通則規(guī)定了哪兩種樣品制備方法？如何選擇？

答：第一法（樣品瓶A法） 適用于制備膠液過程中不易產(chǎn)生氣泡，且凝膠表面平整的供試品。第二法（樣品瓶B法） 適用于制備膠液過程中容易產(chǎn)生氣泡，或凝膠表面不平整的供試品。企業(yè)應(yīng)根據(jù)膠液的實際性質(zhì)選擇相應(yīng)方法。

問：藥用明膠的凝膠強(qiáng)度合格標(biāo)準(zhǔn)是多少？

答：藥用明膠的凝膠強(qiáng)度通常要求≥200 Bloom g。明膠行業(yè)將150 Bloom以下稱為低凍力明膠，150-250 Bloom稱為中高凍力明膠，250 Bloom以上稱為高凍力明膠。具體限值應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或購銷合同確定。

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