【制藥網(wǎng) 政策法規(guī)】  抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)經(jīng)過一百多年的研發(fā)和技術(shù)迭代，進(jìn)入了高速發(fā)展階段。近年來，全球已批準(zhǔn)15個(gè)ADC藥物上市，國內(nèi)也有1個(gè)本土創(chuàng)新ADC藥物獲批上市，并有數(shù)十個(gè)ADC藥物獲批開展臨床研究。目前，國內(nèi)外尚無ADC產(chǎn)品針對(duì)CMC部分的指導(dǎo)原則，為規(guī)范和指導(dǎo)抗體偶聯(lián)藥物的研發(fā)和申報(bào)，6月21日，國家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站發(fā)布了《抗體偶聯(lián)藥物藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》(以下簡(jiǎn)稱《征求意見稿》)。征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。
 

　　據(jù)悉，《征求意見稿》介紹了該指導(dǎo)原則的適用范圍、ADC產(chǎn)品藥學(xué)研究的一般原則，闡述了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制、生產(chǎn)用物料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究與質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究、包裝及密封容器系統(tǒng)等相關(guān)關(guān)注點(diǎn)。
 

　　根據(jù)《征求意見稿》，該指導(dǎo)原則主要適用于由抗體/抗體片段和有效載荷(如小分子細(xì)胞毒藥物)通過連接子偶聯(lián)而成的 ADC 產(chǎn)品。其他偶聯(lián)藥物如抗體偶聯(lián)核素藥物、多肽偶聯(lián)藥物、抗體寡核苷酸偶聯(lián)藥物等也可參考本指導(dǎo)原則。
 

　　ADC 產(chǎn)品作為創(chuàng)新性抗體藥物，研發(fā)和生產(chǎn)需遵循藥物研發(fā)的一般規(guī)律，在保證臨床基本安全性的前提下逐步完善、持續(xù)優(yōu)化。據(jù)悉《征求意見稿》除說明了ADC產(chǎn)品的一般要求外，還分別列舉了其在臨床試驗(yàn)申報(bào)階段、臨床試驗(yàn)期間、研發(fā)期間、上市申請(qǐng)階段等不同研發(fā)階段的考慮。
 

　　如《征求意見稿》指出，臨床試驗(yàn)申報(bào)階段，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注影響臨床安全性的因素，并基于產(chǎn)品特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。臨床試驗(yàn)期間，基于工藝開發(fā)和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的理解，需逐步確認(rèn)關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程中的控制項(xiàng)目和關(guān)鍵質(zhì)量屬性等，建立穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝和完善的質(zhì)量控制體系。研發(fā)期間，原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等可能會(huì)隨著工藝開發(fā)或優(yōu)化發(fā)生變更。ADC 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)工藝和供應(yīng)鏈等的復(fù)雜性對(duì)評(píng)估變更的潛在影響提出了額外的挑戰(zhàn)，變更計(jì)劃的評(píng)估和實(shí)施應(yīng)更為謹(jǐn)慎。
 

　　對(duì)于生產(chǎn)用物料，《征求意見稿》指出，主要指 ADC 產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用的所有物料，包括起始物料、生產(chǎn)過程中使用或添加的物料(如培養(yǎng)基及其添加成分、純化試劑、偶聯(lián)試劑、偶聯(lián)酶等)、輔料以及生產(chǎn)用耗材(如培養(yǎng)袋、儲(chǔ)液袋、移液管路、濾膜等)等。生產(chǎn)用物料與產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性密切相關(guān)，應(yīng)建立良好、規(guī)范的質(zhì)量管理體系，并參照《中國藥典》等相關(guān)要求基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則進(jìn)行控制。
 

　　在生產(chǎn)工藝上，《征求意見稿》指出，ADC 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝通常涉及裸抗生產(chǎn)、有效載荷/連接子生產(chǎn)、ADC 原液生產(chǎn)和 ADC 制劑生產(chǎn)等多個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)。應(yīng)遵循藥物生產(chǎn)工藝開發(fā)的一般規(guī)律，基于對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的理解，結(jié)合生產(chǎn)工藝與質(zhì)量之間的相關(guān)性，逐步完善工藝，完成從實(shí)驗(yàn)室到商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的開發(fā)過程，逐步確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性、工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。
 

　　在質(zhì)量研究方面，《征求意見稿》指出 ADC 產(chǎn)品質(zhì)量研究包括有效載荷/連接子/有效載荷-連接子部分、裸抗部分和 ADC 原液/制劑部分，原液和制劑之間若存在質(zhì)量特性的差異，應(yīng)分別取樣進(jìn)行研究。
 

　　質(zhì)量研究需選擇代表性批次(如非臨床研究批次、臨床研究批次和(或)商業(yè)化工藝批次等)和/或適當(dāng)生產(chǎn)階段的樣品作為研究對(duì)象，采用先進(jìn)的分析方法進(jìn)行研究，研究項(xiàng)目需全面、充分，盡可能涵蓋所有可能與產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的項(xiàng)目。分析方法還應(yīng)關(guān)注樣品的處理和分析過程，避免樣品預(yù)處理等分析過程對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，導(dǎo)致分析結(jié)果無法代表樣品的實(shí)際質(zhì)量。
 

　　《征求意見稿》還明確，穩(wěn)定性研究是貫穿整個(gè)藥品研發(fā)、上市以及上市后質(zhì)量研究的重要內(nèi)容，是產(chǎn)品有效期設(shè)定的依據(jù)，為產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料等方面提供依據(jù)，同時(shí)也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)。穩(wěn)定性研究可參照《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》和 ICH Q5C、ICH Q1A 等指導(dǎo)原則的相關(guān)要求開展，并應(yīng)符合《中國藥典》中“生物制品貯藏和運(yùn)輸規(guī)程”相關(guān)規(guī)定的要求。
 

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