集中審評，臨床自查，注冊制度改革，仿制藥一致性評價(jià)……2015年下半年以來，國家出臺(tái)了一系列的政策，這似乎是國家在提高仿藥的門檻，鼓勵(lì)創(chuàng)新，但是拿著那點(diǎn)微薄的仿制藥利潤，我們連一致性評價(jià)都做不起，如何創(chuàng)新?相對動(dòng)輒上億的新分子開發(fā)，制劑創(chuàng)新或許是一條通向成功的捷徑。 

  2011年，*釋藥系統(tǒng)(DDS)市場為1378億美元[i]，2015年達(dá)1788億美元[ii]，復(fù)合增長率為6.73%。1996年~2015年的20年間，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了143個(gè)緩控釋片或膠囊，58個(gè)口服混懸液，8個(gè)注射混懸液，4個(gè)注射乳劑，8個(gè)注射脂質(zhì)體，18個(gè)植入劑，32個(gè)透皮制劑，50個(gè)眼用制劑，67個(gè)吸入劑，11個(gè)注射微球[1]。這些產(chǎn)品中，不乏成功的佳作，部分產(chǎn)品的市場效益已不亞于新分子實(shí)體。 

  口服緩控釋制劑 

  口服緩釋制劑的研發(fā)可追溯到上世紀(jì)50年代，成熟于上世紀(jì)70年代，截止目前，已有200多個(gè)品種獲批上市，根據(jù)BCCresearch數(shù)據(jù)，2009年緩釋制劑市場為361億美元，2014年預(yù)測值為458億美元[iii]。雖口服緩控釋制劑具有大量的上市品種，但市場效益卻不及其特種注射劑和吸入劑，所以布局時(shí)要斟酌，立項(xiàng)要。目前國內(nèi)的緩釋片或膠囊批文已很多，技術(shù)難度較大的控釋片國內(nèi)也有多家企業(yè)獲批，說明技術(shù)逐漸走向成熟，但在高技術(shù)難度的緩控釋制劑開發(fā)方面，與上還存在不小的差距。由于近二十年來，治療ADHD的新分子領(lǐng)域未見大的突破，只能在制劑方面推陳出新，哌甲酯的劑型改進(jìn)，見證了近半個(gè)世紀(jì)以來的緩控釋技術(shù)的發(fā)展，哌甲酯也是通過不斷改進(jìn)型永葆青春的老兵藥物之一，2015年的銷售額約30億美元。 

  吸入劑 

 

 

  眼科制劑 

  眼科制劑包括滴眼液和眼膏劑，1996年-2015年期間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了50個(gè)眼科制劑，根據(jù)申報(bào)廠家來看，zui多的是艾爾建、愛爾康、默沙東、瓦倫特和參天制藥。2015年，眼科制劑市場為167億美元[iv]，同比增加5%。國內(nèi)方面，2006年-2012年間，我國滴眼劑市場從43.2億增加到99.5億[v]，復(fù)合增長率達(dá)14.9%。經(jīng)過2010版GMP的整改，滴眼液行業(yè)經(jīng)過的大洗牌，目前我國的滴眼液已經(jīng)與接軌。但是相對滴眼液*，我們國內(nèi)的滴眼液還存在不少差距。對于一些緩釋或高粘度的滴眼液的滅菌問題，國內(nèi)大部分廠家仍是束手無策。有技術(shù)需要突破的地方就有市場，愿意掘金的不妨一試。 

  特種注射劑 

  包括注射乳劑、注射脂質(zhì)體、注射微球和注射混懸液，雖然這些產(chǎn)品在FDA批準(zhǔn)的新制劑產(chǎn)品中只占有很小一部分，但這些產(chǎn)品的市場效應(yīng)是不可低估的。2015年，注射乳劑的市場規(guī)模約30億美元，注射脂質(zhì)體為12億美元，注射微球?yàn)?5億美元，注射混懸液為38億美元。相對其它劑型，這幾種產(chǎn)品是技術(shù)壁壘較多，市場效益也。截止目前，我國脂肪乳產(chǎn)業(yè)已近成熟，已不適合無技術(shù)團(tuán)隊(duì)和生產(chǎn)線的企業(yè)布局，2015年注射乳劑市場約80億人民幣，脂質(zhì)體和注射微球處于高速增長期，2015年的總銷售額分別在18億和30億人民幣左右。注射混懸液產(chǎn)品，國內(nèi)還無一獲批，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的8個(gè)產(chǎn)品中，可以找到5個(gè)產(chǎn)品的銷售額，BYDUREON是一種含艾塞那肽PLGA微球，2015年銷售額為5.8億美元，INVEGASUSTENNA/TRINZA是帕利哌酮的長效制劑，2015年銷售額為18.3億美元，ABRAXANE是一種納米粒，2015年銷售額為9.7億美元，ABILIFYMAINTENA是阿立哌唑的長效制劑，2015年銷售額為3.3億美元。 

  植入劑 

  20年間，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了18個(gè)植入劑產(chǎn)品，公布銷售額的產(chǎn)品有5個(gè)，2015年的總銷售額為22億美元。阿斯利康的Zoladex是一種含戈舍瑞林的可降解PLGA微球，植入后zui長可維持12周，2015年銷售額為8.2億美元，國內(nèi)為7.7億人民幣。Endo的Vantas是一種含組氨瑞林的微球植入劑，使用的是體內(nèi)相容的高分子控制釋藥庫，植入后可維持一年，2014年的銷售額為6.8億美元，CFDA查詢結(jié)果顯示組氨瑞林未入中國。Implanon是一種含依托孕烯的植入劑，它使用了EVA包載藥物技術(shù)，植入后可避免懷孕3年。Implanon在2015年的銷售額為4.5億美元，國內(nèi)2013年獲批，暫無市場數(shù)據(jù)。目前，植入劑已有數(shù)家藥企布局，寧波君安的碘-125植入治療密封籽源已獲批，深圳市思沃生命科技有限公司的納曲酮植入劑、山東藍(lán)金生物工程有限公司的卡莫司汀緩釋植入劑和安徽中人科技有限責(zé)任公司的植入氟尿嘧啶獲批臨床。 

  透皮制劑 

  透皮給藥制劑(TDDS)的zui大優(yōu)勢在于：1)藥物免受腸胃影響，避免首過效應(yīng)，2)給藥方便、患者順應(yīng)性好，3)具有緩釋作用。自從1981年*個(gè)透皮吸收制劑TransdermScop上市以來，目前已有多種藥物透皮給藥制劑上市。1996年-2015年間，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)32個(gè)透皮制劑，2012年透皮制劑的市場達(dá)320億美元[vi]。目前，世界上已上市的透皮制劑主要是性激素，如雌二醇、睪酮，止痛藥，如*，酮洛芬，M受體阻斷劑，如東莨菪堿、奧西布尼，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，如卡巴拉丁，司來吉蘭，以及首過效應(yīng)較強(qiáng)的藥物。國內(nèi)透皮制劑市場繁雜，有200多家企業(yè)生產(chǎn)，但大部分是傳統(tǒng)的膏藥。對于新型透皮制劑，產(chǎn)品多為進(jìn)口，國內(nèi)企業(yè)布局不多。根據(jù)藥智網(wǎng)查詢結(jié)果，全國只有17個(gè)西藥貼劑品種獲批，巴布膏是2個(gè)，國內(nèi)獲批的企業(yè)更少。從數(shù)據(jù)上看，我國透皮制劑市場增長迅速，規(guī)模已近100億元。 

  創(chuàng)新制劑的立項(xiàng) 

  與NME的一次性創(chuàng)新所不同的是，制劑創(chuàng)新沒有，只有更好，在一定時(shí)間范圍內(nèi)循序漸進(jìn)，直到該藥物在大時(shí)代的潮流中*被突破性的新分子替代。

 

 

　　DDS是一座非常巨大的金礦，尤其是在仿藥門檻逐漸提高，競爭逐漸加大的今天。在制劑創(chuàng)新方面，國內(nèi)的企業(yè)“跟風(fēng)”的現(xiàn)象比較嚴(yán)重，一看到別人在哪兒*了，就往哪兒扎堆。五年前是注射乳劑，近年來是吸入劑，過幾年可能又是脂質(zhì)體、微球?創(chuàng)新制劑的立項(xiàng)是綜合評估目標(biāo)藥物的潛在優(yōu)勢、企業(yè)自身的情況、市場格局和國家政策動(dòng)向的結(jié)果，切忌腦熱跟風(fēng)，產(chǎn)品一旦立項(xiàng)，便要堅(jiān)定不移地走下去，否則會(huì)造成大量的資源浪費(fèi)。國外已經(jīng)有許多成功的案例，值得我們?nèi)W(xué)習(xí)，國內(nèi)方面，綠葉和泰德也做得比較成功，也可以借鑒。 

  新藥立項(xiàng)是一門很深的學(xué)問，好的項(xiàng)目值得公司為之頭破血流，錯(cuò)誤的立項(xiàng)會(huì)讓企業(yè)深陷泥潭。DDS分為多個(gè)領(lǐng)域，我相信每個(gè)企業(yè)都能在其中找到自我，找到的目標(biāo)和商機(jī)。在這個(gè)競爭日趨激烈的時(shí)代，劍走偏鋒也許是一大制勝之道，難度越大的領(lǐng)域，越?jīng)]人敢挑戰(zhàn)，就越有市場，這與孤兒藥研發(fā)的套路相似，但又與孤兒藥研發(fā)不同。高難度制劑技術(shù)壁壘的挑戰(zhàn)具有捷徑——獲取*技術(shù)的授權(quán)。舉個(gè)例子，楊森的兩個(gè)抗精神分裂的重磅產(chǎn)品，利培酮和帕利哌酮，這兩個(gè)產(chǎn)品的成功離不開Alkermes技術(shù)的授權(quán)，然而*強(qiáng)生旗下有*制劑技術(shù)zui*的ALZA，為何不讓ALZA直接開發(fā)?它給我們的啟示是我們不能閉門造車，要拿一切能拿到的資源為我所用，北京博恩特亮丙瑞林緩釋微球的技術(shù)合作就是一個(gè)很好的實(shí)例。 

  備注：[1]這些數(shù)據(jù)均基于本人的統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)的原則是2，3，4，5類NDA中出現(xiàn)的創(chuàng)新制劑，如果同一個(gè)產(chǎn)品兩次或兩次以上出現(xiàn)則只算一個(gè)，F(xiàn)DA目前還能檢索到的退市藥品則沒有剔除，緩控釋制劑中不包括腸溶片或膠囊，所有數(shù)據(jù)不包括疫苗、生物制品。