哺乳動物的肝臟具有非凡的再生能力，即使在損傷或部分切除后也能完全恢復(fù)其質(zhì)量和功能。巴塞羅那大學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項研究確定了激活該器官再生的DNA區(qū)域。這項發(fā)表在《細(xì)胞基因組學(xué)》(Cell Genomics)雜志上的研究提供了肝臟再生調(diào)控元件與參與該過程的關(guān)鍵基因之間相互作用的全基因組圖譜。研究結(jié)果有助于更好地理解再生的基本機(jī)制，并可能對未來再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生重要影響。
論文由論文第一作者、研究員 Palmira Llorens-Giralt 以及 Florenci Serras 和 Montserrat Corominas 教授簽名，這三位教授均來自巴塞羅那大學(xué)生物學(xué)院遺傳學(xué)、微生物學(xué)和統(tǒng)計學(xué)系和生物醫(yī)學(xué)研究所 (IBUB )。貝爾維特奇生物醫(yī)學(xué)研究所 (IDIBELL)、肝臟和消化系統(tǒng)疾病 CIBEREHD、基因組調(diào)控中心 (CRG) 和巴塞羅那分子生物學(xué)研究所 (IBMB-CSIC) 的研究人員也參與其中。
該研究使用器官切除后的小鼠肝臟來分析染色質(zhì)的變化。染色質(zhì)是細(xì)胞核內(nèi) DNA 的組織結(jié)構(gòu)，在調(diào)節(jié)再生過程中的基因表達(dá)方面起著關(guān)鍵作用。 “無論是在切除肝臟腫瘤還是在活體移植(將部分肝臟移植到肝功能障礙患者體內(nèi))中，切除術(shù)或部分肝切除術(shù)都是常見的臨床做法，因此了解該過程的工作原理有助于設(shè)計優(yōu)化其反應(yīng)的策略”，與 IDIBELL 的 Isabel Fabregat 共同協(xié)調(diào)這項研究的 Montserrat Corominas 說道。
與肝臟胚胎發(fā)育的相似性
為了獲得再生過程的整體動態(tài)視圖，研究人員分析了多個基因組數(shù)據(jù)，例如，他們可以將再生與肝臟胚胎發(fā)育進(jìn)行比較，并檢測這兩個過程之間的相似之處。通過這種方法，他們觀察到再生關(guān)鍵基因的表達(dá)由多種再生反應(yīng)調(diào)控元件協(xié)調(diào)，包括增強(qiáng)子(激活基因表達(dá)的 DNA 區(qū)域)，特定于再生，也包括重新激活的發(fā)育增強(qiáng)子。也就是說，重新使用來自胚胎發(fā)育各個階段的增強(qiáng)子，目的是激活肝細(xì)胞(肝臟中最豐富的細(xì)胞)增殖所必需的細(xì)胞過程。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，肝臟再生涉及抑制調(diào)節(jié)肝臟特定代謝功能的增強(qiáng)子，尤其是參與脂肪和其他脂質(zhì)代謝的增強(qiáng)子。Palmira Llorens-Giralt 表示：“這表明再生是一個高度受調(diào)控的過程，其中建立了一種反比關(guān)系：這些增殖程序被優(yōu)先執(zhí)行，而能量密集型代謝過程，例如膽汁酸和視黃醇的合成，則暫時受到抑制。”
該研究還確定了可能調(diào)控肝臟再生的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。在該過程的起始階段，AP-1 和 ATF3 復(fù)合物負(fù)責(zé)激活負(fù)責(zé)啟動轉(zhuǎn)錄程序的增強(qiáng)子，即休眠肝細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞并開始增殖所必需的基因激活序列。在第二階段，這種調(diào)控將由 NRF2 主導(dǎo)。這三種轉(zhuǎn)錄因子是通過激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)基因活性的蛋白質(zhì)，也是基因傳遞信息以指導(dǎo)細(xì)胞功能反應(yīng)的方式之一。
通往轉(zhuǎn)化再生醫(yī)學(xué)的橋梁
這項研究的一大亮點是提供了增強(qiáng)子-基因相互作用的全基因組圖譜。結(jié)合早期肝臟再生中關(guān)鍵調(diào)控因子的鑒定，這可能為未來研究肝臟再生調(diào)控元件提供寶貴的資源。
雖然這是一項基礎(chǔ)研究，旨在更好地理解再生的基本機(jī)制，且不會立即應(yīng)用于臨床，但研究人員強(qiáng)調(diào)，它可能對再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生重要影響。“正是這種深入的知識可以為未來的醫(yī)學(xué)進(jìn)步奠定基礎(chǔ)，并最終轉(zhuǎn)化為具體的治療干預(yù)措施，例如激活特定增強(qiáng)子或調(diào)節(jié)再生反應(yīng)的藥物。因此，像這樣的研究可以成為通往轉(zhuǎn)化再生醫(yī)學(xué)的橋梁。”
原文：Sequential activation of transcription factors 2 promotes liver regeneration through specific 3 and developmental enhancers
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