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科研試劑供應(yīng)商-齊一生物

5 月底，來(lái)自約翰·霍普金斯大學(xué)的 Daniele Gilkes 博士團(tuán)隊(duì)和 Denis Wirtz 博士團(tuán)隊(duì)，與來(lái)自耶魯大學(xué)的華人科學(xué)家 Rong Fan 博士團(tuán)隊(duì)，共同在期刊《自然通訊》上發(fā)表重要研究成果 [1]，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高速生長(zhǎng)的癌細(xì)胞繁殖速度太快，導(dǎo)致原發(fā)病灶內(nèi)太擁擠時(shí)，那些不堪忍受擁擠的癌細(xì)胞會(huì)釋放兩種特殊信號(hào)，「太擠了」和「往其他地方走走」。

Denis Wirtz 博士（左）、Rong Fan 博士（中）、Daniele Gilkes 博士（右）

周?chē)邮苄盘?hào)的癌細(xì)胞會(huì)立馬帶好自己的東西，往其他地方轉(zhuǎn)移。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)可厲害了！要知道，現(xiàn)在 90% 的癌癥死亡是由癌癥轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的。如果科學(xué)家能找到一種藥物，讓癌細(xì)胞老老實(shí)實(shí)待在原地，等候外科醫(yī)生的手術(shù)清除，或者靜候各種藥物的殺，那癌癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)或許會(huì)少很多。

不幸的是，目前沒(méi)有專門(mén)用來(lái)抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的藥物，因?yàn)橹扑幧陶J(rèn)為，預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的辦法是直搗黃巢，消滅原發(fā)病灶 [2]。然而，癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移直到今天仍舊是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因。也許我們真該換個(gè)思路了。

Wirtz 博士既然想直接阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，那首先他們得找到轉(zhuǎn)移背后的直接原因。

首先，Wirtz 等人想看看在什么情況下細(xì)胞會(huì)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，以及什么類型的細(xì)胞會(huì)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。他們選用了六個(gè)細(xì)胞株系，轉(zhuǎn)移性人纖維肉瘤細(xì)胞（HT1080）、人乳癌細(xì)胞（MDA-MB-231）和人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（U-87），以及非轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞（MCF7）、非致瘤人肺成纖維細(xì)胞（WI-38）和人上皮細(xì)胞（MCF10A），讓它們住在類似于人體組織的三維腫瘤微環(huán)境（研究人員起名為 3D 膠原基質(zhì)）中，盡情增殖、繁衍生息。不負(fù)眾望，這些細(xì)胞果然都是現(xiàn)實(shí)的主兒，好吃好喝伺候著，很快它們?cè)?3D 膠原基質(zhì)中就要住不下了，一個(gè)個(gè)堆疊、擁擠，陣容相當(dāng)可觀。

HT1080 細(xì)胞在 3D 膠原基質(zhì)中的增殖

這時(shí)候，研究人員觀察到，當(dāng)細(xì)胞密度變得特別大的時(shí)候，那些具有轉(zhuǎn)移性的細(xì)胞 HT1080、MDA-MB-231、U-87 都快速動(dòng)身要離開(kāi)這個(gè)快被擠碎的房間了，也就是發(fā)生遷移。而相比之下，沒(méi)有轉(zhuǎn)移性的細(xì)胞 MCF7、WI-38、MCF10A，它們即便被擠成渣也沒(méi)有要走的意思。

這就奇怪了，同樣擁擠，為什么有的細(xì)胞會(huì)走、有的細(xì)胞不走？為了查清楚這個(gè)怪象，Wirtz 博士等人進(jìn)行下一步研究。

他們進(jìn)行大膽的假設(shè)。首先他們考慮 3D 基質(zhì)對(duì)細(xì)胞的遷移是否有一定的影響，使那些具有轉(zhuǎn)移性的細(xì)胞得以早日脫離苦海，去更廣闊的地方發(fā)展人口。于是在這個(gè)假設(shè)的基礎(chǔ)上，研究人員們進(jìn)行試驗(yàn)，可是他們很快發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)只是基質(zhì)，只會(huì)提供營(yíng)養(yǎng)。因此，研究人員得到了肯定的答案，細(xì)胞遷移這事不能怪基質(zhì)。

排除了基質(zhì)，接著研究人員發(fā)現(xiàn)，所有具有轉(zhuǎn)移性的細(xì)胞，當(dāng)它們密密匝匝地聚在腫瘤微環(huán)境中，它們的基因表達(dá)發(fā)生變化，致使它們分泌出一些細(xì)胞因子，而在這些細(xì)胞因子中研究人員發(fā)現(xiàn)了白細(xì)胞介素 6（IL-6）和白細(xì)胞介素 8（IL-8），當(dāng)細(xì)胞密度增加時(shí)，腫瘤微環(huán)境中 IL- 6 和 IL- 8 的局部濃度也會(huì)跟著增加，巧合的是這個(gè)時(shí)候細(xì)胞就會(huì)發(fā)生遷移 [3,4]。

那么到底是 IL- 6 讓這些細(xì)胞發(fā)生了遷移，還是 IL- 8 的作用呢？研究人員繼續(xù)探索，它們發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的 IL- 6 或 IL- 8 都不能讓轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞和癌細(xì)胞發(fā)生遷移，而當(dāng) IL- 6 與 IL- 8 混合且比例為 5:2 的時(shí)候，細(xì)胞的遷移速度明顯加快?？磥?lái)單獨(dú)喊「太擠了」，癌細(xì)胞就原地不動(dòng)；單獨(dú)喊「往其他地方走走」，癌細(xì)胞就想，憑什么呢？

盡管研究人員不清楚 IL- 6 或 IL- 8 產(chǎn)生背后的分子機(jī)制。但是目前看來(lái)，知道是它們兩個(gè)在起作用就已經(jīng)有很大幫助了。

于是，研究人員開(kāi)始對(duì)癥下藥，用 IL- 6 受體抑制劑（Tocilizumab，該藥對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效目前正處于臨床試驗(yàn)中 [5]）和 IL- 8 受體抑制劑（Reparixin，該藥正被評(píng)估為乳癌的可能治療 [6,7]）同時(shí)來(lái)阻止 IL-6/ 8 通路的信號(hào)傳導(dǎo)。欣慰的是，這兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)，細(xì)胞遷移的速度明顯有所降低，也就是說(shuō)利用 Tocilizumab 和 Reparixin 這兩個(gè)藥物進(jìn)行新的靶向治療，能夠有效阻止細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

IL- 6 和 IL- 8 為影響癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的條件（左）

Tocilizumab 和 Reparixin 可用于阻斷 IL- 6 和 IL- 8 的同源受體（右）

可是這些研究畢竟是在體外做的，如果放在體內(nèi)復(fù)雜的環(huán)境中，得到的結(jié)果還會(huì)這么可觀嗎？

為了驗(yàn)證在體內(nèi)是否也有同樣的效果，Wirtz 團(tuán)隊(duì)開(kāi)始第二部分——體內(nèi)試驗(yàn)。他們選用的是自家學(xué)校培養(yǎng)的 NSG（NOD SCID GAMMA）小鼠，年齡在 5 - 7 周。

怎么做呢？研究人員先在小鼠體內(nèi)注射人乳癌細(xì)胞，讓腫瘤長(zhǎng)起來(lái)。然后分別注射鹽水、Tocilizumab、Reparixin 以及 Tocilizumab 和 Reparixin 的混合物，6 周后，他們觀察到小鼠被切除的腫瘤都一邊兒大，看來(lái)這兩種藥物確實(shí)對(duì)腫瘤的增殖沒(méi)效果。但對(duì)于癌細(xì)胞有沒(méi)有發(fā)生轉(zhuǎn)移，這可有的說(shuō)了。結(jié)果顯示，單獨(dú)注射過(guò)藥物 Tocilizumab、Reparixin 和生鹽水的小鼠，肺和淋巴上的癌細(xì)胞密密麻麻，讓人分分鐘犯密集恐懼癥。而兩種藥物都注射了的小鼠，它們的肺和淋巴結(jié)上的癌細(xì)胞很少很少！結(jié)果赤裸裸地?cái)[在眼前——Tocilizumab 和 Reparixin 協(xié)同作戰(zhàn)，能夠有效降低癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移！

左圖：肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況染色圖像（對(duì)照組癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移較多，單獨(dú)使用 Tocilizumab 組和 Reparixin 組癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移也較多，而兩藥混合組癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移較少）；右圖：淋巴結(jié)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況染色圖像（與左圖結(jié)果相似）