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科研試劑廠家-齊一生物

近期，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所王延軼研究團(tuán)隊(duì)在抗病毒天然免疫方面取得新進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) GPATCH3 可以抑制下游信號(hào)復(fù)合物的形成，負(fù)調(diào)控 RIG- I 樣受體介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路。相關(guān)論文 GPATCH3 negatively regulates RLR-mediated innate antiviral responses by disrupting the assembly of VISA signalosome 在線發(fā)表在 PLOS Pathogens 雜志上。

模式識(shí)別受體（Pattern recognition receptors，PRRs）是宿主抵抗病原微生物的*道屏障，在細(xì)胞抗病毒天然免疫過程中發(fā)揮重要功能。RIG- I 和黑色素瘤分化相關(guān)基因 5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）是 RIG- I 樣受體（RIG-I like receptors，RLRs）家族的成員，可以識(shí)別病毒釋放到胞漿中的 RNA，通過一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo) I 型干擾素及炎癥因子的產(chǎn)生，建立抗病毒免疫反應(yīng)。

在 RIG- I 樣受體介導(dǎo)的信號(hào)通路中，接頭蛋白 VISA 復(fù)合物（VISA signalosome）的形成是該信號(hào)通路激活所必需的。王延軼在以往的研究中發(fā)現(xiàn) WDR5 促進(jìn) VISA 信號(hào)復(fù)合物的組裝和穩(wěn)定，調(diào)控 RIG- I 樣受體介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路。該研究中，王延軼團(tuán)隊(duì)通過對(duì) cDNA 表達(dá)克隆的篩選，發(fā)現(xiàn)了抗病毒天然免疫中又一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子 GPATCH3（G-patch domain containing protein）。在細(xì)胞內(nèi)過量表達(dá) GPATCH3，可以抑制 RNA 病毒 SeV 誘導(dǎo)的 IFN- b 報(bào)告基因的激活；而敲低 GPATCH3 的表達(dá)，RNA 病毒誘導(dǎo) IFN-B1 及其下游基因的轉(zhuǎn)錄明顯增強(qiáng)（圖 1）。

而且當(dāng) GPATCH3 的表達(dá)水平下降后，SeV 和 VSV 的復(fù)制明顯被抑制，表明 GPATCH3 可以抑制細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)（圖 2）。

接下來，研究人員利用 CRISPR-Cas9 技術(shù)構(gòu)建了 GPATCH3 基因敲除細(xì)胞。與野生型細(xì)胞比較，RNA 病毒感染后，GPATCH3 基因敲除細(xì)胞 IFNB1 基因的轉(zhuǎn)錄明顯增強(qiáng)，在 GPATCH3 敲除細(xì)胞中回補(bǔ) GPATCH3 后，RNA 病毒誘導(dǎo)的 IFNB1 基因的轉(zhuǎn)錄水平與野生型細(xì)胞在相似水平，進(jìn)一步說明了 GPATCH3 可以負(fù)調(diào)控 RIG- I 樣受體介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路。

GPATCH3 作用機(jī)理研究表明，病毒可以誘導(dǎo) GPATCH3 與定位于線粒體的 VISA 相互作用，阻止 VISA 復(fù)合物（VISA/TRAF6/TBK1）的形成（圖 3），抑制 RIG- I 受體介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路，利于病毒免疫逃逸。

該研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞抗病毒天然免疫反應(yīng)中又一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子——GPATCH3。通過一系列的 GPATCH3 敲低 / 敲除和過表達(dá)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了 GPATCH3 可以負(fù)調(diào)控 RIG- I 受體介導(dǎo)的免疫信號(hào)通路，抑制細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)。該研究同時(shí)揭示了 GPATCH3 通過阻礙 VISA 復(fù)合物形成發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用的分子機(jī)制，有助于人們進(jìn)一步了解抗病毒天然免疫信號(hào)通路的調(diào)節(jié)途徑。

武漢病毒所研究員王延軼為論文通訊作者，博士研究生聶映為*作者。該研究得到了國(guó)家杰出青年科學(xué)基金（31425010）、國(guó)家自然科學(xué)基金（31321001）、中國(guó)科學(xué)技術(shù)部（2014cb542603，2015cb554302）和中科院重點(diǎn)部署項(xiàng)目的資助。

圖 1 敲低 GPATCH3 的表達(dá)，RNA 病毒誘導(dǎo) IFN-B1 及其下游基因的轉(zhuǎn)錄明顯增強(qiáng)

圖 2 GPATCH3 抑制細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)

圖 3 GPATCH3 阻止 VISA 復(fù)合物（VISA/TRAF6/TBK1）的形成