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4月14日，學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所孫兵研究組和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的題為Chemotherapy-induced intestinal in？ammatory responses are mediated by exosome secretion of double-strand DNA via AIM2 in？ammasome activation 的合作研究成果。該研究報(bào)道了化療過(guò)程中所導(dǎo)致的腸道毒副作用與化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞釋放雙鏈DNA密切相關(guān)，腸道中大量的dsDNA激活了宿主免疫系統(tǒng)的AIM2炎癥小體，進(jìn)而引發(fā)了腸道炎癥和損傷的分子機(jī)制。耿美玉、孫兵、丁健和黃敏為該論文共同通訊作者。
化療仍然是目前大多數(shù)腫瘤的主要治療手段，但化療藥物的使用常常伴隨著嚴(yán)重的毒副作用。結(jié)腸癌是一種高發(fā)病率和高致死率的癌癥類(lèi)型，喜樹(shù)堿類(lèi)藥物（伊立替康）是目前結(jié)腸癌治療的一線化療藥物。該藥物因其顯著的腫瘤殺傷效果，在臨床已經(jīng)使用二十年以上，但該藥物導(dǎo)致的腸道毒副反應(yīng)嚴(yán)重限制了藥物劑量和藥物療效。臨床上大約四成的病人會(huì)出現(xiàn)腹瀉癥狀，部分病人甚至出現(xiàn)3-4級(jí)腹瀉，不僅嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量更威脅到病人的生存。伊立替康引起的腸道毒性的分子機(jī)制卻并不清楚，從而限制了毒性緩解藥物的開(kāi)發(fā)使用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，化療藥物的抗腫瘤活性常常與藥物引發(fā)的抗腫瘤免疫反應(yīng)相關(guān)。因此提高化療過(guò)程中的抗腫瘤免疫應(yīng)答得到越來(lái)越多研究者的青睞，但是過(guò)度的不合適的免疫應(yīng)答對(duì)宿主也會(huì)造成嚴(yán)重的損害。
此項(xiàng)研究中，博士研究生廉橋石、徐駿、閆閃閃等在四位研究員的共同指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)，作為DNA損傷藥物（拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑），伊立替康能夠觸發(fā)對(duì)藥物敏感的細(xì)胞釋放雙鏈DNA。在荷瘤鼠和非荷瘤鼠模型中，小腸部位有大量的dsDNA釋放。同時(shí)，臨床接受伊立替康化療的病人外周血中也發(fā)現(xiàn)了更高濃度的游離dsDNA。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，dsDNA主要借助外泌體Exosome釋放，而固有免疫細(xì)胞能夠捕獲Exosome，dsDNA進(jìn)而進(jìn)入胞漿內(nèi)被AIM2識(shí)別，誘導(dǎo)炎癥小體的激活和下游IL-1β和IL-18炎癥因子的成熟，導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)和腹瀉的發(fā)生。此項(xiàng)工作為指導(dǎo)化療藥的個(gè)性化治療提供了重要的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
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