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蛋白質(zhì)藥物通常有潛在的免疫原性，可能會(huì)誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗藥物抗體（antidrug antibodies, ADAs）。ADAs會(huì)降低藥物的療效，更嚴(yán)重的會(huì)引起過敏反應(yīng)，與內(nèi)源蛋白交叉反應(yīng)，甚至威脅生命安全。例如，聚乙二醇化尿酸特異性酶Pegloticase，它可以催化尿酸氧化為尿囊素，用于慢性痛風(fēng)的治療。該藥會(huì)在90%的患者中會(huì)產(chǎn)生ADAs，這會(huì)降低藥效并引起過敏反應(yīng)。因而，防止ADAs的形成不僅能降低新藥后期臨床的失敗率，而且能提高上市藥物的安全性及功效。

一些ADAs的實(shí)例。圖片來源：slideshare.net

來自于美國Selecta Biosciences公司的Takashi Kei Kishimoto團(tuán)隊(duì)之前報(bào)道過包含雷帕霉素（rapamycin）和抗原的納米粒子能夠引發(fā)持久的抗原特異性免疫耐受性（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, 112, E156）。近日他們報(bào)道了一種僅包含有雷帕霉素的合成納米疫苗粒子（SVP-Rapamycin），它可以與任何抗原共同注射，并且產(chǎn)生免疫耐受性。這種方法可以作為抑制ADAs的一種通用方法，即不需要為不同種類藥物調(diào)整納米粒子，也不需要改變藥物本身的用量或是療程。相關(guān)成果已發(fā)表于Nature Nanotechnology上。（Improving the efficacy and safety of biologic drugs with tolerogenic nanoparticles. Nature Nanotech., 2016, DOI: 10.1038/NNANO.2016.135）

Takashi Kei Kishimoto畢業(yè)于哈佛大學(xué)，專攻免疫學(xué)，在Nature、Science、Cell、The England Journal of Medicine等期刊發(fā)表過多篇論文，現(xiàn)為Selecta Biosciences的科學(xué)官。

(a) SVP-Rapamycin 及抗原示意圖。(b)和(c) 在嚙齒動(dòng)物和靈長類動(dòng)物內(nèi)可阻止ADAs的生成。圖片來源：Nature Nanotech.

SVP-Rapamycin是將免疫調(diào)節(jié)藥物雷帕霉素包裹于PLGA（聚乳酸-乙醇酸，通過FDA認(rèn)證，被正式作為藥用輔料收錄進(jìn)美國藥典）粒子中形成的。研究人員首先以鑰孔血藍(lán)蛋白（key limpet hemocyanin，KLH，一種有高度免疫原性的蛋白大分子）為例，當(dāng)將KLH與SVP-Rapamycin同時(shí)注射到小鼠、大鼠及長尾獼猴體內(nèi)均可抑制抗KLH抗體的生成。接著，他們又以pVOA（以微粒形式存在的雞卵白蛋白）為例，證實(shí)有同樣的效果。

抗原特異性的免疫耐受性。圖片來源：Nature Nanotech.

接著，研究人員采用SVP-Rapamycin與單獨(dú)的雷帕霉素及藥物methotrexate的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，得出SVP-Rapamycin阻止ADAs產(chǎn)生的方式是免疫耐受而非免疫抑制，并且是抗原特異性的免疫耐受性。但是單獨(dú)的雷帕霉素卻沒有這個(gè)效果。這種耐受性得益于納米粒子中包裹的納巴霉素以及共同注射的抗原共同作用。

研究人員進(jìn)一步闡明了機(jī)理：這種方法能引發(fā)免疫耐受性樹突狀細(xì)胞，增加抗原特異的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并能阻止抗原特異CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞的激活。

將Adalimumab與SVP-Rapamycin共同皮下注射入關(guān)炎節(jié)模型的小鼠內(nèi)，能夠引發(fā)對(duì)Adalimumab的耐受性，并能阻止關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。圖片來源：Nature Nanotech.

zui后，他們將SVP-Rapamycin輔助療法應(yīng)用到特定的疾病中。例如，向尿酸酶缺失的小鼠靜脈共同注射SVP-Rapamycin和Pegloticase，可以反復(fù)地注射Pegloticase而不產(chǎn)生ADAs，同時(shí)能持續(xù)減少尿酸的濃度。另一個(gè)實(shí)例是將Adalimumab（一種通過皮下注射治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的單克隆抗體藥物），與SVP-Rapamycin共同皮下注射入關(guān)炎節(jié)模型的小鼠內(nèi)，能夠引發(fā)對(duì)Adalimumab的耐受性，使Adalimumab藥代動(dòng)力學(xué)正?；⒛茏柚龟P(guān)節(jié)炎的發(fā)生。