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酶是以率和高選擇性而著稱的天然生物催化劑，它是大自然zui精巧的創(chuàng)造之一。不過的酶原本是服務(wù)于生命體系的，催化反應(yīng)的種類有限。人工合成的催化劑當(dāng)然應(yīng)用范圍更廣，不過酶的*特性又實(shí)在不忍舍棄，這種時(shí)候喜歡不信邪的化學(xué)家就要大顯身手啦。這不，加州大學(xué)伯克利分校（UC Berkeley）的John F. Hartwig教授瞄上了血紅蛋白。

John F. Hartwig教授是有機(jī)化學(xué)家，2012年當(dāng)選美國科學(xué)院院士，現(xiàn)年52歲，重點(diǎn)是很帥。

圖片來源：University of California, Berkeley

血紅蛋白的一大特征是擁有Fe-卟啉IX（Fe-PIX）輔因子，原始的血紅蛋白可以催化C-H鍵氧化和鹵化反應(yīng)，并且可以成功地應(yīng)用于非生物底物。而以Fe-PIX為核心的其他酶，可以催化卡賓、氮賓與烯烴或X-H鍵的插入反應(yīng)（X = N, S）和端芳香烯烴的環(huán)丙烷化，但對不活潑的C-H鍵和烯烴的類似反應(yīng)則無效。

在以往的研究中，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對于一些反應(yīng)，小分子Ru/Rh/Ir-卟啉的催化效果遠(yuǎn)好于Fe-卟啉分子，于是他們在想，用這些貴金屬代替這些酶中的鐵能否收到奇效？

這個(gè)想法并非*，實(shí)際上Mn/Cr/Co核心的“血紅蛋白”已經(jīng)被報(bào)道過，只是它們的催化活性都不如Fe-PIX，對Ru/Rh/Ir核心的催化效果，John F. hartwig團(tuán)隊(duì)的成員心里也沒底。（Abiological catalysis by artificial haem proteins containing noble metals in place of iron. Nature, 2016, DOI: 10.1038/nature17968）

計(jì)劃的*步是要合成出相應(yīng)金屬核心的酶。已有的方法包括組合法和單一表達(dá)法。組合法需要先用酸把血紅蛋白的結(jié)構(gòu)打破，釋放出Fe-PIX后，再使空的血紅蛋白（apo-PIX）折疊回原樣。之后再與不同的M-PIX（M為各種金屬）混合，得到產(chǎn)物后分離純化。這一過程非常繁瑣，產(chǎn)率低下。另一種單一表達(dá)法比較簡單，直接表達(dá)出M-PIX核心的蛋白，但幾乎每一種金屬都要換一個(gè)表達(dá)方法，缺乏普適性，效率依舊不高。于是本文的研究人員開發(fā)了一種新的表達(dá)系統(tǒng)。

他們盡量降低大腸桿菌培養(yǎng)基中鐵鹽的含量，以抑制血紅素的合成，并保持較低的溫度使apo-PIX蛋白保持穩(wěn)定。zui終他們得到了含鐵量低于5%的apo-PIX蛋白。這些蛋白與不同的M-PIX混合，填補(bǔ)蛋白中的空位，便能得到不同的M-PIX蛋白。

M-PIX蛋白制備過程。圓二色光譜表明細(xì)菌中表達(dá)的apo-PIX蛋白、加鐵后的蛋白與天然的Fe-PIX蛋白在構(gòu)象上沒有差別。圖片來源：NPG

獲得了這些M-PIX蛋白后，研究人員比較了不同金屬核心的酶催化卡賓的C-H鍵插入反應(yīng)及芳香烯烴加成反應(yīng)的活性。結(jié)果表明Ir（Me）-PIX蛋白的催化活性。

圖片來源：NPG

基于此，為了獲得高的對映選擇性和產(chǎn)率，研究人員又對PIX結(jié)合位點(diǎn)附近的重要氨基酸逐一做了突變、篩選（93G代表蛋白質(zhì)93號氨基酸為甘氨酸G）。

圖片來源：NPG

Ir（Me）-PIX蛋白的不同突變體不僅彌補(bǔ)了Fe-PIX蛋白的不足，能夠成功催化卡賓的C-H鍵插入反應(yīng)和不活潑烯烴加成反應(yīng)，而且對映選擇性、催化劑轉(zhuǎn)換數(shù)TON（單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)化的底物的物質(zhì)的量/催化劑的物質(zhì)的量）都相當(dāng)不錯(cuò)。

氘評：

這項(xiàng)簡短有力的工作雖然還不夠，在底物耐受性、產(chǎn)率、選擇性、催化效率、機(jī)理研究等方面還有很大進(jìn)步空間，但無疑打開了人工改造天然酶催化劑的新思路。僅僅是把自然界存在的酶換一個(gè)金屬核心，就能對新的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生催化功能，不知道是大自然故意給人類留下了發(fā)揮空間，還是化學(xué)家足夠機(jī)智呢？