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《Chemical Communications》雜志上發(fā)表一篇章報道了對天然產(chǎn)物Sampangine結(jié)構(gòu)簡化發(fā)現(xiàn)抗耐藥真菌感染先導(dǎo)化合物。
深部真菌感染已經(jīng)成為器官移植、腫瘤、艾滋病等重大疾病死亡的重要原因，但現(xiàn)有治療藥物非常有限，而且耐藥性日趨嚴(yán)重。天然產(chǎn)物是抗真菌藥物的重要來源，但多數(shù)存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、不能口服、成藥性能差等缺陷。對天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化是一項非常有挑戰(zhàn)性的工作，不僅要求簡化分子合成更為簡便，而且其生物活性需要得到保持甚至提升，目前在抗真菌天然產(chǎn)物領(lǐng)域尚無成功實例。
Sampangine是提取自依蘭樹（Canangaodorat）莖皮中生物堿，具有廣譜的體外抗真菌活性，但是其四元稠環(huán)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致溶解度很差，在體內(nèi)無抗真菌療效。本課題組首先對Sampangine進(jìn)行了骨架躍遷研究，發(fā)現(xiàn)噻吩類似物ZG-20不僅溶解性得到提高，而且抗真菌活性增強(qiáng)。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步對其結(jié)構(gòu)簡化，發(fā)現(xiàn)具有三環(huán)簡化物ZG-20-07和二環(huán)簡化物ZG-20-41具有更好的抗真菌活性。ZG-20-07和ZG-20-41在白念珠菌感染的線蟲模型中顯示了的體內(nèi)抗真菌藥效，并且毒性非常低。與臨床一線藥物氟康唑相比，ZG-20-07和ZG-20-41具有如下優(yōu)點：（1）具有殺真菌活性，治療不易復(fù)發(fā)；（2）對氟康唑耐藥菌株具有強(qiáng)效抑制作用；（3）顯著抑制白念珠菌產(chǎn)生耐藥的核心環(huán)節(jié)，例如生物被膜形成，酵母態(tài)向菌絲態(tài)轉(zhuǎn)變等。
原文檢索：The discovery of novel antifungal scaffolds by structural simplification of the natural product sampangine
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