中國生物醫(yī)藥市場增長一直在保持在兩位數(shù)高速增長，生命科學醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由于行業(yè)的特性，客戶粘性較高，在供應鏈上我國生物藥企長期依賴進口供應商。但是在新冠疫情和國際物流因素等影響下，相關(guān)進口產(chǎn)品貨期動輒幾個月，部分產(chǎn)品甚至缺貨，這對國內(nèi)藥企的生產(chǎn)、研發(fā)進度產(chǎn)生比較大影響。為了保證短期和長期供應鏈安全，國內(nèi)藥企采購國產(chǎn)產(chǎn)品的需求逐漸增加，在此過程中，經(jīng)常會涉及到進入臨床以及上市后的項目工藝變更的開展，在本文中，我們將針對工藝變更指導文件的變更策略及相關(guān)案例進行解析
工藝變更的定義
工藝變更是生物制品藥學變更的一部分，生物制品上市后藥學變更是指已經(jīng)獲得上市許可的生物制品在生產(chǎn)/質(zhì)控等方面發(fā)生的變化，是持有人持續(xù)優(yōu)化生產(chǎn)工藝，保持工藝穩(wěn)定和控制的先進性，保證生物制品安全，有效和質(zhì)量可控的重要手段。同時要了解變更是不可避免的，工藝變更是隨時隨地都可能發(fā)生。
相關(guān)變更指導文件：
針對以上市藥品的工藝變更，可以參考的指導文件如：
2020年3月頒布了新的《藥品注冊管理辦法》，2021年6月 CDE發(fā)布《已上市生物制品藥學變更研究技術(shù)指導原則(試行)》以及參考ICHQ5E以及ICH Q12生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品在生產(chǎn)工藝變更前后的可比性，以及藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考量。2022年3月《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導原則》以及2022年11月11日，CDE發(fā)布了國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《藥品注冊申請審評期間變更工作程序(試行)》進一步規(guī)范和細化了變更的操作規(guī)范和流程，進一步為臨床期間藥物的變更有了明確的指導意義。
抗體藥不同階段填料變更策略
目前抗體藥物的生產(chǎn)工藝基本流程如下：
除了上述圖示中用到的親和層析(Protein A)和離子交換層析，如果是雙抗或者納米抗體還可能會用到Protein G、Protein L等抗體結(jié)合蛋白用于抗體純化工藝以及疏水層析。由于進口親和價格高昂，在后期商業(yè)化生產(chǎn)中，也是耗材中占比比較高的部分，因此親和以及后續(xù)精純的填料國產(chǎn)化勢在必行，也必將成為大量的生物類似提高競爭力和將本增效的主要途徑。
抗體藥不同階段填料變更策略
1 研發(fā)及IND前階段
填料試用的最早期，項目一般粗略定工藝，更多客戶為了搶占時機，在一定的平臺工藝基礎上進行優(yōu)化后去申報IND。
2 臨床Ⅰ-Ⅱ期
從指導原則上來看，可以由企業(yè)自己決定是否啟動變更，而且在此階段的變更非常常見，一般來說臨床Ⅰ-Ⅱ期時工藝可隨時變更，尤其在做工藝驗證之前，主要做一些工藝可比性研究，不需要做臨床驗證。
3 臨床Ⅲ期
客戶在此階段比較謹慎，不愿意做變更，主要是為了保證藥品能及時上市。此階段藥品變更可等藥品上市后，進行上市后的填料變更。
4 上市后變更
目前基本有比較明確的法規(guī)規(guī)定，參考上市后生物制品變更指南等法規(guī)進行變更操作即可。需要企業(yè)與省局或者藥品監(jiān)管部門進行充分的溝通來確定變更的類型以及變更過程中需要做的工作。
抗體藥臨床Ⅰ-Ⅱ期填料變更策略
臨床Ⅰ-Ⅱ期的工藝相對粗糙，未經(jīng)仔細優(yōu)化。考慮在工藝表征之前，進行工藝優(yōu)化和操作空間的明確。因此，需要在臨床III期用藥時對工藝進行變更優(yōu)化，以保證將來工業(yè)生產(chǎn)的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和可放大性。對臨床Ⅰ-Ⅱ期工藝優(yōu)化使其更適用大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。在這個階段工藝優(yōu)化過程中，填料種類，填料供應商都可以任意變更，此階段填料變更，填料供應商變更只是工藝優(yōu)化的一部分，不需要做變更樣品申報等操作，比較簡單(關(guān)注毒理批次與擬用于臨床試驗批次的連續(xù)性, 一般應至少進行工藝變更前后各一批頭對頭質(zhì)量分析, 并確保臨床用藥的安全性)。在這個階段，填料國產(chǎn)化，只需將現(xiàn)有填料用國產(chǎn)等效或更優(yōu)的填料替換即可。
抗體藥商業(yè)化生產(chǎn)階段填料變更策略
《已上市生物制品藥學變更研究技術(shù)指導原則》中指出，按藥學變更可能對生物制品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風險和產(chǎn)生影響的程度，實行變更分類。依據(jù)風險和產(chǎn)生影響的程度由高到低分為：重大變更、中等變更、微小變更。
變更的原則
1 任何生產(chǎn)過程的改動都是以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點，在提高或至少不改變最初國家批準產(chǎn)品安全性和有效性的基礎上進行相關(guān)改進。
2 任何涉及安全性和有效性的重大變更在實施變更前均需要獲得批準方可實施。所有變更，不論是否對質(zhì)量、安全性或療效有影響，都需要進行驗證并記錄下來備查。
3 可比性研究包括工藝可比性、產(chǎn)品質(zhì)量可比性和穩(wěn)定性可比性，必要時還應進行非臨床及臨床研究數(shù)據(jù)的可比性分析。
4 進行生產(chǎn)過程變更的生產(chǎn)企業(yè)應向NMPA提出申請，并遞交相關(guān)方案和資料，提供證明資料，說明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化，由NMPA組織專家進行審查并確定變更的類型及應遞交的相關(guān)材料。
5 抗體藥工藝中填料變更程度根據(jù)與相關(guān)部門溝通后確定(重大變更、中等變更、微小變更)。
填料國產(chǎn)化商業(yè)化變更過程中需要做的工作如下
填料國產(chǎn)化商業(yè)化變更過程中需要做的工作如下：
1.變更說明：例如進口填料XXX變更為百林科層析填料XXX。
2.提交變更驗證相關(guān)資料：填料說明書，穩(wěn)定性考察報告，與變更填料參數(shù)及COA的比較，三批產(chǎn)品檢測報告等。并且變更的這個填料在工藝中的作用在工藝允許的范圍內(nèi)。
3.變更前后主要有效成分生物學變化的研究：如Protein A填料國產(chǎn)化后，需提交IgG的生物活性研究報告等。
4.變更前后至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測及穩(wěn)定性研究資料。如生產(chǎn)是500L原液，Protein A填料變更后，在500L原液規(guī)模做3批產(chǎn)品并提交這3批產(chǎn)品的質(zhì)量分析資料。
百林科商業(yè)化規(guī)模填料變更案例分享
百林科層析填料家族
百林科親和MaXtar® ARPA以及精純填料因其優(yōu)秀的綜合表現(xiàn)和較高的性價比，已經(jīng)在國內(nèi)較多的項目中完成了國產(chǎn)替換，并且順利進入中試生產(chǎn)。
同時在其他的項目上，我們協(xié)助客戶完成了三期臨床前的國產(chǎn)替換以及生產(chǎn)，并且最大規(guī)模已經(jīng)放大到1.6米的柱子生產(chǎn)。
百林科填料中美申報臨床變更放大案例圖
結(jié)合國家藥監(jiān)局相關(guān)政策法規(guī)，對于治療用生物制品的層析填料變更，變更流程總結(jié)如下：
1 確定企業(yè)內(nèi)部變更管理體系
對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理，與質(zhì)量管理部門負責變更控制的專人溝通。根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品所處階段，對照現(xiàn)行法規(guī)，開展變更流程控制。
2 變更風險評估
評估其對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)的潛在影響。藥企可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)潛在影響的程度將變更分類(如重大、中等或微小變更)。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應有科學依據(jù)。
3 變更的風險評估和實施
變更必須經(jīng)過評估、記錄和證明，以便公司能夠證明它有足夠的知識來準備和管理變更的影響。應將其記錄在案，并在實施之前提供給有關(guān)機構(gòu)供其核準。這包括：對變更的詳細描述，變更的理由；所涉及的產(chǎn)品；受影響的生產(chǎn)現(xiàn)場或區(qū)域；用于評估產(chǎn)品質(zhì)量變化影響的方法和研究的描述，以及來自這些研究的數(shù)據(jù)(可比性研究方案)；相關(guān)的驗證方案和數(shù)據(jù)；相關(guān)標準操作程序的參考清單。
4 層析填料變更風險評估
在基于科學知識的前提下，充分考慮已有對產(chǎn)品及工藝的理解，特別是CQA、CPP、KPP和CMA。填料變更一般認為改變的是CMA(關(guān)鍵物料)，對填料的基礎化學組分、結(jié)構(gòu)、交聯(lián)度、粒徑、孔徑、配基等都有影響，繼而對裝柱、層析工藝產(chǎn)生影響，最后對純度、雜質(zhì)產(chǎn)生影響。所以層析填料變更必須對以上影響進行充分評估。
5 可比性研究
可比性研究的執(zhí)行是基于風險的遞進原則。它有三個層面，最底層的是藥學可比性，即用分析手段對藥物的質(zhì)量屬性做不同維度的分析，以分析其可比性。如果在這一層(藥學可比性)，無法證明工藝變更的可比性，就需要遞進至上一層(非臨床研究)，使用動物實驗比較工藝變更前后藥物的PK/PD以及毒理。如果在這一層，企業(yè)仍然無法證明其可比性的話，就需要更進一步地遞進至最上層，用臨床實驗來證明其可比性。
6 層析填料變更工藝研究
層析填料變更一般在工藝研究(Scale down)基礎上，確定變更可能的分類，進行生產(chǎn)規(guī)模的變更研究(1-3批次)，并開展制劑穩(wěn)定性研究。層析填料是一種特殊的關(guān)鍵物料，隨生產(chǎn)過程中反復使用其關(guān)鍵的核心性能參數(shù)會持續(xù)發(fā)生變化，為了保證在其壽命終點也能保證滿足工藝需求的性能，必須開展填料壽命研究。如果該步驟層析涉及病毒清除，那么還需開展除病毒研究，這種研究一般在Scale down模型下開展。
7 變更的提交和批準
完成研究后，建議與所屬地藥監(jiān)部門進行溝通，確定變更申報流程，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》提報相關(guān)管理機構(gòu)。層析填料變更一般屬于中等或重大變更，需要批準后方可執(zhí)行。
總 結(jié)
生物制品的變更往往難在，生物制品本身比較復雜，沒有統(tǒng)一的質(zhì)量標準。前期的質(zhì)量標準設置太過寬泛不具有可比性，這就需要我們不僅要考察變更后的質(zhì)量結(jié)果是否符合質(zhì)量標準，還需要對以往的多批次數(shù)據(jù)進行對比分析設置出合理的可比性驗證標準。另外，由于生物制品在體內(nèi)作用的途徑較復雜，這就導致在前期研究中我們可能并不能建立出與臨床試驗結(jié)果相關(guān)的藥學指標；我們研究的藥學可比性可能無法代表臨床可比性?？傊?，我們需要對變更進行全面的評估，盡早進行變更，對變更研究應盡量充分；即使在變更批準后，我們也需要對變更后的研究數(shù)據(jù)不斷回顧、再評估。
如果您有填料變更需求，百林科應用團隊可提供相關(guān)支持，如需更多詳情請掃描下方二維碼立刻聯(lián)系我們！
掃描二維碼，
百林科多款填料
均可試用！
Bio-Link
锡林郭勒盟|
南澳县|
成安县|
舒兰市|
瑞金市|
玛曲县|
江源县|
福泉市|
阿尔山市|
扬中市|
龙胜|
元朗区|
沂水县|
旬邑县|
焉耆|
怀柔区|
蚌埠市|
名山县|
离岛区|
灵石县|
金堂县|
射阳县|
清水河县|
资源县|
禹州市|
大田县|
额尔古纳市|
新化县|
昌吉市|
吴堡县|
长沙县|
常宁市|
甘谷县|
新乡县|
广灵县|
镇安县|
永修县|
景宁|
岗巴县|
武夷山市|
呼伦贝尔市|
立即詢價
您提交后，專屬客服將第一時間為您服務