英文名稱:Ethyl 5-(4-fluorophenyl)isoxazole-3-carboxylate
CAS號(hào):640291-92-5
別名:3-(4-FLUORO-PHENYL)-ISOXAZOLE-5-CARBOXYLIC ACID ETHYL ESTER
ETHYL-5-(4-FLUOROPHENYL)-ISOXAZOLE-3-CARBOXYLATE
3-Isoxazolecarboxylic acid, 5-(4-fluorophenyl)-, ethyl ester
分子式:C12H10FNO3
分子量:235.2111
結(jié)構(gòu)圖:

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度拉糖肽和阿必魯肽
作為諾和諾德糖尿病領(lǐng)域*以來的對(duì)手,眼見利拉魯肽大獲成功,禮來自然不會(huì)冷眼旁觀。對(duì)于GLP-1的脂肪酸側(cè)鏈修飾,禮來雖然早期也曾做過嘗試,卻并沒有在該領(lǐng)域有所建樹,反倒是選擇的另外一條*化路線——Fc融合蛋白促成了度拉糖肽的誕生。
Fc融合蛋白技術(shù)是目前研究 多、進(jìn)展 的蛋白融合技術(shù)。受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞、溶酶體降解作用是蛋白清除的重要途徑,而在血漿中,免疫球蛋白IgG相對(duì)分子質(zhì)量大于腎臟過濾閾值。并且,利用保守區(qū)Fc片段和新生兒Fc受體(FcRn)識(shí)別,通過FcRn介導(dǎo)的再循環(huán)機(jī)制,IgG可以逃避細(xì)胞內(nèi)吞后的溶酶體降解,半衰期可達(dá)2至3周;度拉糖肽正是利用Fc片段的這一特性,通過16氨基酸接頭將氨基酸替換后的GLP-1分子連接至Fc片段的N端(附圖3),以此來延長(zhǎng)半衰期。度拉糖肽的半衰期達(dá)到了90h,研究表明其每周注射一次的降糖效果不劣于每日注射一次利拉魯肽。自上市以來,度拉糖肽銷售額每年都保持著高速增長(zhǎng),2019年針對(duì)糖尿病適應(yīng)癥已超過利拉魯肽,如果不是后面上市的索馬魯肽,禮來將在GLP-1領(lǐng)域扳回一城。
2014年FDA批準(zhǔn)了 HSA融合蛋白藥物阿必魯肽(Tanzeum®)。同利拉魯肽以及索瑪魯肽一樣,阿必魯肽也是借由HSA來實(shí)現(xiàn)*目的,不同之處在于,利拉魯肽和索瑪魯肽通過脂肪酸和HSA的結(jié)合是可逆的,GLP-1藥物分子可以脫離HSA發(fā)揮作用,而阿必魯肽則是通過基因工程手段將串聯(lián)重復(fù)的兩個(gè)GLP-1分子和HSA融合表達(dá)成為一個(gè)新的蛋白分子,這種融合的方式和度拉糖肽相似。串聯(lián)重復(fù)的目的在于使GLP-1分子N端遠(yuǎn)離HSA,以減少HSA對(duì)受體結(jié)合的干擾,另外,為了抵抗DPP-4的降解,阿必魯肽中GLP-1分子第8位丙氨酸被替換成了甘氨酸。作為同年上市的兩種GLP-1周制劑,阿必魯肽的半衰期甚至長(zhǎng)于度拉糖肽,但是由于其降糖效果不及利拉魯肽,上市后反響平平。然而,換個(gè)角度,作為 FDA批準(zhǔn)的HSA融合蛋白,阿必魯肽無疑為HSA融合蛋白藥物的研發(fā)提供了很好的范例,除原研企業(yè)GSK外,其他企業(yè)如CSL、Teva也紛紛開展了HSA融合蛋白的研究。












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