2025年10月1日，2025年版《中華人民共和國藥典》正式施行。這是我國藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的一次重大升級——新增通則69個、指導(dǎo)原則34個，整體標(biāo)準(zhǔn)全面提升。對于軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)而言，這次藥典修訂帶來的影響尤為深遠(yuǎn)。

在軟膠囊質(zhì)量控制領(lǐng)域，本次修訂帶來了具有里程碑意義的變化：四部通則0634《凝膠強(qiáng)度測定法》獨(dú)立成章，將凝膠強(qiáng)度與彈性回復(fù)率納入法定檢測項(xiàng)目；同時，CP 0123《膠囊劑通則》 對軟膠囊的硬度、彈性等物理性能作出了明確規(guī)范。

這一變化意味著，軟膠囊的一致性評價(jià)不再僅關(guān)注化學(xué)等效性，力學(xué)性能證據(jù)已成為證明產(chǎn)品批間一致性和工藝穩(wěn)定性的法定要求。質(zhì)量控制正在從傳統(tǒng)的“外觀合格”判斷，轉(zhuǎn)向更加注重“性能量化”與“過程科學(xué)”的新階段。

對于軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)而言，2025藥典的實(shí)施帶來了三重GMP合規(guī)新挑戰(zhàn)。本文將從這三個維度進(jìn)行系統(tǒng)解讀，并提供切實(shí)可行的合規(guī)路徑。

一、新規(guī)核心：軟膠囊GMP合規(guī)的三重挑戰(zhàn)

挑戰(zhàn)一：通則0634獨(dú)立成章——凝膠強(qiáng)度從“可選”升級為“法定”

2025版《中國藥典》四部0600“物理常數(shù)測定法”系列中，新增了0634《凝膠強(qiáng)度測定法》。這是凝膠強(qiáng)度檢測在藥典中獨(dú)立成章，標(biāo)志著這一檢測項(xiàng)目從過去的行業(yè)慣例上升為法定要求。

新規(guī)的核心定義：藥用明膠的凝凍強(qiáng)度是指在10℃±0.1℃條件下，直徑12.7mm的圓柱探頭以0.5mm/s速度穿透6.67% 明膠溶液凝膠表面4mm時的最大作用力值，單位以Bloom g計(jì)。這五個參數(shù)——溫度、探頭直徑、速度、濃度、深度——全部實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化。

新舊標(biāo)準(zhǔn)的核心差異：

對GMP合規(guī)的直接影響：凝膠強(qiáng)度與軟膠囊硬度之間存在顯著的正相關(guān)性。數(shù)據(jù)顯示，明膠凝凍強(qiáng)度＜200Bloom g時，軟膠囊硬度合格率僅為75%；而當(dāng)凝凍強(qiáng)度達(dá)到220～260Bloom g時，合格率可提升至95%。凝凍強(qiáng)度驟降至180Bloom g時，軟膠囊硬度普遍低于18N，崩解時限延長20%。

這意味著，在2025版藥典框架下，軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)必須在原料入廠環(huán)節(jié)對明膠凝凍強(qiáng)度進(jìn)行精準(zhǔn)檢測。凝膠強(qiáng)度檢測不再是“可選項(xiàng)”，而是“必選項(xiàng)”。

挑戰(zhàn)二：CP 0123量化入法——硬度與彈性從“手感”升級為“數(shù)據(jù)”

2025版藥典對軟膠囊的硬度與彈性提出了明確的量化指標(biāo)。

硬度要求：根據(jù)CP 0123《膠囊劑通則》 ，軟膠囊硬度需控制在20-40N范圍內(nèi)。這一范圍確保軟膠囊在生產(chǎn)、包裝和運(yùn)輸過程中保持結(jié)構(gòu)完整。硬度通常定義為使膠囊發(fā)生30%壓縮形變所需的力值。

彈性回復(fù)率要求：軟膠囊在壓陷30%后1秒內(nèi)回復(fù)，彈性回復(fù)率應(yīng)達(dá)到≥80%。彈性回復(fù)率是指膠囊在卸除壓縮力后，回彈形變與最大壓縮形變的百分比。這一指標(biāo)與口服順滑感直接相關(guān)，確保了軟膠囊既有足夠的強(qiáng)度維持完整性，又有適當(dāng)?shù)膹椥员ＷC崩解性能。

批次內(nèi)一致性要求：硬度數(shù)據(jù)的意義不僅在于單個數(shù)值是否合格，更在于批內(nèi)一致性。單批次膠囊硬度極差應(yīng)控制在合理范圍內(nèi)——行業(yè)實(shí)踐表明，同一批次膠囊硬度極差超過一定比例時，即提示生產(chǎn)工藝存在波動。批次內(nèi)硬度極差應(yīng)≤10%。

對GMP合規(guī)的直接影響：傳統(tǒng)的“手感”質(zhì)檢方式——通過手指按壓判斷膠囊軟硬——已無法滿足藥典的量化要求。軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)必須建立標(biāo)準(zhǔn)化的物理性能檢測方法，將硬度、彈性等指標(biāo)從“手感判斷”升級為“數(shù)據(jù)驅(qū)動”。原始手檢模式已不符合GMP審計(jì)的數(shù)據(jù)留存要求。

挑戰(zhàn)三：數(shù)據(jù)完整性新規(guī)——從“紙質(zhì)記錄”升級為“數(shù)字合規(guī)”

2025藥典對數(shù)據(jù)完整性提出了前所*有的嚴(yán)格要求。

重復(fù)性要求：通則0634規(guī)定，取供試品，重復(fù)制備3～5份凝膠進(jìn)行測定，結(jié)果以平均值表示，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于10%。

數(shù)據(jù)追溯要求：通則0634明確要求檢測數(shù)據(jù)必須具備審計(jì)追蹤、電子簽名功能。

儀器精度要求：通則0634對檢測儀器提出了明確的性能要求——力值測量誤差需≤±1%，分辨率需≥0.001N；速度控制精度需≤±0.5%，位移精度需達(dá)到0.01mm；恒溫水浴箱需具備±0.1℃的溫度控制精度。

對GMP合規(guī)的直接影響：傳統(tǒng)手動或半自動化檢測設(shè)備已難以滿足新規(guī)對數(shù)據(jù)完整性的要求。數(shù)據(jù)不可追溯、無電子簽名、無審計(jì)追蹤的紙質(zhì)記錄方式，在GMP飛行檢查中將面臨合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。制藥企業(yè)需要建立一套“可量化、可追溯、可復(fù)核”的物理性能檢測體系。

二、新規(guī)背后的深層邏輯：為什么GMP合規(guī)需要“力學(xué)證據(jù)”？

1. 從“完整性”到“性能量化”的檢測深化

相較于以往更側(cè)重于外觀、裝量差異等基礎(chǔ)項(xiàng)目，2025版藥典的導(dǎo)向正在向更深層次的材料學(xué)性能評價(jià)延伸。其核心變化體現(xiàn)在三個維度：

• 指標(biāo)精細(xì)化：新規(guī)鼓勵并引導(dǎo)企業(yè)超越簡單的“是否破裂”判斷，轉(zhuǎn)向?qū)δ覛?/span>彈性模量、破裂力、回彈性、形變量等定量物理參數(shù)的監(jiān)控

• 過程模擬：檢測需更能模擬實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)——評估膠囊在堆碼壓力下的耐壓一致性，或模擬受擠壓時的形變與恢復(fù)能力

• 檢測方法標(biāo)準(zhǔn)化：藥典對檢測環(huán)境、方法及儀器精度提出了更明確的指導(dǎo)原則

2. 力學(xué)性能的臨床意義

軟膠囊并非簡單的容器，其囊殼是由明膠、甘油及水等按精密比例構(gòu)成的動態(tài)聚合物網(wǎng)絡(luò)體系。囊殼的力學(xué)性能直接影響產(chǎn)品在全鏈條中的表現(xiàn)：

• 硬度不足：膠囊過軟，易在包裝堆碼中變形、粘連

• 硬度過高：膠囊過硬，患者吞咽困難，崩解延遲

• 彈性回復(fù)率不足：受壓后無法恢復(fù)原狀，影響包裝密封性和產(chǎn)品外觀

• 凝膠強(qiáng)度不達(dá)標(biāo)：囊殼結(jié)構(gòu)松散，內(nèi)容物易泄漏，穩(wěn)定性下降

3. 一致性評價(jià)的力學(xué)證據(jù)要求

根據(jù)2025版《中國藥典》的規(guī)定，軟膠囊一致性評價(jià)需要提供以下三個層面的力學(xué)性能證據(jù)：

證據(jù)一：硬度——CP 0123的量化門檻。CP 0123明確規(guī)定軟膠囊硬度需控制在20-40N范圍。

證據(jù)二：彈性回復(fù)率——0634的法定紅線。通則0634首*將彈性回復(fù)率納入法定檢測項(xiàng)目，要求≥80%。

證據(jù)三：凝膠強(qiáng)度——原料端的源頭保障。通則0634規(guī)定所用明膠的凝膠強(qiáng)度（Bloom值）應(yīng)≥200g。

三、企業(yè)應(yīng)對策略：從“被動合規(guī)”到“主動質(zhì)控”

1. 建立覆蓋“原料-過程-成品”的全鏈條檢測體系

原料端：軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在明膠原料入廠時進(jìn)行凝膠強(qiáng)度批次檢測。入廠明膠凝凍強(qiáng)度需≥200 Bloom g。凝凍強(qiáng)度檢測是原料質(zhì)量控制的第一道防線。

過程端：在生產(chǎn)過程中，建議每2小時抽取樣品進(jìn)行硬度與彈性檢測，及時發(fā)現(xiàn)工藝波動。溶膠溫度過高（＞65℃）或時間過長會導(dǎo)致明膠分子鏈熱降解、凍力下降。

成品端：按CP 0123要求檢測硬度（20-40N）與彈性回復(fù)率（≥80%），按通則0921檢測崩解時限（≤1小時）。批次內(nèi)硬度極差應(yīng)≤10%。

2. 從“手檢”到“儀器化檢測”的升級路徑

2025藥典的量化要求，使傳統(tǒng)“手感”質(zhì)檢方式不再適用。軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)需要配備符合藥典精度要求的檢測設(shè)備：

• 力值精度：誤差需≤±1%，分辨率需≥0.001N

• 位移精度：需達(dá)到0.01mm

• 速度控制精度：需≤±0.5%

• 溫度控制精度：恒溫水浴箱需具備±0.1℃的溫控能力

原始手檢模式不符合GMP審計(jì)的數(shù)據(jù)留存要求。儀器化檢測不僅是滿足藥典精度的前提，更是實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)可追溯、審計(jì)追蹤的硬件基礎(chǔ)。

3. 建立符合GMP要求的數(shù)據(jù)管理體系

2025藥典對數(shù)據(jù)完整性提出了明確要求。企業(yè)應(yīng)建立：

• 標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程（SOP） ：涵蓋樣品制備（6.67%濃度、10℃±0.1℃凝凍17±1小時）、測試操作（12.7mm探頭、4mm穿刺深度、0.5mm/s速度）和數(shù)據(jù)記錄的全流程

• 數(shù)據(jù)可追溯體系：所有檢測數(shù)據(jù)自動記錄存儲，不可篡改

• 審計(jì)追蹤與電子簽名：滿足GMP及FDA 21 CFR Part 11的數(shù)據(jù)完整性要求

• 平行樣與重復(fù)性控制：重復(fù)制備3～5份凝膠，RSD≤10%

4. 建立“力學(xué)性能-產(chǎn)品品質(zhì)”的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫

企業(yè)應(yīng)通過系統(tǒng)的數(shù)據(jù)積累，建立物理性能指標(biāo)與產(chǎn)品品質(zhì)之間的定量關(guān)聯(lián)：

• 記錄每批明膠原料的凝膠強(qiáng)度（Bloom值）

• 記錄對應(yīng)批次軟膠囊的硬度（20-40N）與彈性回復(fù)率（≥80%）

• 建立“明膠凍力→成品硬度→崩解時限”的關(guān)聯(lián)模型

• 據(jù)此設(shè)定更精細(xì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)明膠凝凍強(qiáng)度驟降至180Bloom g時，軟膠囊硬度普遍低于18N，崩解時限延長20%。通過數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，企業(yè)可以在原料端提前預(yù)警成品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

四、結(jié)語

2025年版《中國藥典》的實(shí)施，將軟膠囊的GMP合規(guī)推向了前所*有的高度。

通則0634獨(dú)立成章——凝膠強(qiáng)度從“可選項(xiàng)”升級為“法定檢測項(xiàng)目”，標(biāo)志著明膠原料的質(zhì)量控制進(jìn)入了“精準(zhǔn)量化”的新階段。

CP 0123量化入法——硬度20-40N、彈性回復(fù)率≥80%的法定門檻，標(biāo)志著軟膠囊成品的物理性能從“手感判斷”邁入了“數(shù)據(jù)驅(qū)動”的新時代。

數(shù)據(jù)完整性新規(guī)——審計(jì)追蹤、電子簽名、RSD≤10%的重復(fù)性要求，標(biāo)志著軟膠囊的GMP合規(guī)從“紙質(zhì)記錄”走向了“數(shù)字合規(guī)”。

這三重挑戰(zhàn)，共同指向一個方向：軟膠囊的質(zhì)量控制正在從“外觀合格”全面邁入“性能量化+數(shù)據(jù)合規(guī)”的新階段。力學(xué)性能證據(jù)已成為證明產(chǎn)品批間一致性和工藝穩(wěn)定性的法定要求。

對于軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)而言，準(zhǔn)確理解2025藥典的GMP合規(guī)新要求、建立覆蓋“原料-過程-成品”的全鏈條檢測體系、完成從“手檢”到“儀器化檢測”的升級、建立符合GMP要求的數(shù)據(jù)管理體系——這些不僅是滿足藥典合規(guī)的必要條件，更是提升產(chǎn)品品質(zhì)、保障患者用藥安全、增強(qiáng)市場競爭力的戰(zhàn)略舉措。

本文依據(jù)2025年版《中華人民共和國藥典》CP 0123《膠囊劑通則》、四部通則0634《凝膠強(qiáng)度測定法》及相關(guān)技術(shù)資料撰寫，僅供參考。具體檢測操作與GMP合規(guī)要求請以藥典原文及最新法規(guī)為準(zhǔn)。