01 氣-液反應(yīng)
傳統(tǒng)的氣-液反應(yīng)在藥物合成過程中，由于分子在兩相間接觸面積小，需不斷的加壓、不間斷的攪拌才能完成，因此，在大規(guī)模生產(chǎn)過程中，若采用有毒氣體，不僅會增加反應(yīng)風(fēng)險，而且還會增加能源消耗。而流化床的反應(yīng)器體積較小，且以較長的時間來提高產(chǎn)率為主，因此能較好地確保試驗的安全性。
一氧化碳(CO)作為一種重要的有機化合物，在醫(yī)藥領(lǐng)域中被廣泛應(yīng)用，但其無色、無味、有毒。當(dāng)前，許多團隊都在采用流動化學(xué)的方法來實現(xiàn)CO/Pd的羰基化反應(yīng)。在這些例子中，Ley等人報告了使用“管中管”(tube-in-tube)載氣設(shè)備進行鈀催化羰基合成的例子。本項目擬在此基礎(chǔ)上，通過對分子篩結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，實現(xiàn)對分子篩結(jié)構(gòu)和分子篩構(gòu)型的調(diào)控，并將其應(yīng)用到分子篩催化合成中。
02 液-液反應(yīng)
液-液反應(yīng)過程中，各相用注入泵輸送，并通過T形攪拌機實現(xiàn)基質(zhì)的混合。反應(yīng)分別在聚四氟乙烯(PTFE)盤管反應(yīng)器和有機玻璃片管反應(yīng)器中進行。相對于傳統(tǒng)的分批反應(yīng)，流動反應(yīng)能夠極大地增大兩相的接觸面積，提高反應(yīng)的收率。卡佩團隊報告了在液-液反應(yīng)系統(tǒng)中通過布歇爾-伯格反應(yīng)生成海因的工作。其中，醛類、酮類化合物與氰類負(fù)離子發(fā)生鍵合，生成相應(yīng)的氰類化合物，再與氨類、CO2等進行反應(yīng)，構(gòu)建目標(biāo)雜環(huán)骨架[1]。
氣態(tài)試劑借助于(NH4)2CO3的原位熱分解生成。通常，間歇式反應(yīng)要求把將羰基化合物、KCN、(NH4)2CO3等化合物在水或乙醇溶液中進行循環(huán)，通常需要幾個小時，甚至幾天的時間。
而在連續(xù)流動法中，則是以醋酸乙酯為溶劑，以水為溶劑，在20巴的壓力下，將哈氏合金盤管反應(yīng)器的溫度提高到120°C。在此過程中，由于高溫高壓的存在，分解后的氣體能夠充分的與基質(zhì)充分的融合，因此，可以極大的減少反應(yīng)過程，提高反應(yīng)效率。
03 液-液-固反應(yīng)
已有研究僅有一例在連續(xù)流條件下實現(xiàn)了醇的三相氧化。首先以四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)為載體，將其裝入高分子管內(nèi)。將含氯化鈉、溴化鉀的水相與苯甲醛在DCM中的溶液在Y形攪拌機中進行混合[2]。在0°C，停留時間4。8min，各種伯醇和仲醇都能順利地氧化成相應(yīng)的醛類和酮類化合物，從而獲得理想的氣相色譜產(chǎn)率。
04 固-液反應(yīng)
在連續(xù)流中，含固相物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)大多發(fā)生在填料床反應(yīng)器內(nèi)。非均相催化反應(yīng)因無需額外的催化劑循環(huán)使用而成為該反應(yīng)的一個重要優(yōu)點。鈀催化環(huán)化碳-碳鍵、碳-雜原子偶聯(lián)反應(yīng)在構(gòu)建醫(yī)藥中間體方面具有廣泛應(yīng)用前景。當(dāng)前，有機硼(Suzuki-Miyaura)、烯烴(Mizo-roki-Heck)以及有機鋅(Negishi)等化合物的固-液反應(yīng)已被廣泛應(yīng)用于工業(yè)上。此外，也有一些研究表明，通過固-液法可以實現(xiàn)對不穩(wěn)定或者毒性較大的藥物中間體的合成。Alczar等人曾報道過以SiliaCat-DPP-Pd為載體，具有良好的吸附性能和不易脫吸的特點[3]。
在此基礎(chǔ)上，通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，將其與氯代芳基及芳基三氟甲基磺酸酯反應(yīng)，制備出一系列具有較高選擇性的雙芳基化合物。需要指出的是，在基質(zhì)濃度為0。15M，反應(yīng)溫度為60°C時，只需5分鐘即可完成轉(zhuǎn)化。
05 氣-液-固反應(yīng)
在醫(yī)藥工業(yè)中，催化加氫是一種非常重要的反應(yīng)，它是一種非常有前途的催化加氫反應(yīng)。氫氣被裂解為氫原子，加入到不飽和的碳-碳鍵中，最后由催化劑表面脫附而獲得所需要的化合物。這些重要的反應(yīng)不僅可以實現(xiàn)對烯烴，炔烴，芳香烴等化合物的多個催化體系，還可以實現(xiàn)對腈，酰胺，疊氮，硝基，羰基等化合物的多個催化體系。
在氣-液-固三元體系中，催化氫化是一種可行的方法。Jones團隊報告了一個具有革新意義的持續(xù)加氫反應(yīng)體系，它是通過一個綜合的電解池將去離子水進行電解來生產(chǎn)氫的。在該反應(yīng)中，無需使用氫氣罐，極大地減少了安全隱患。所產(chǎn)生的氫在電控閥門的控制下，被送入了一種由多孔鈦顆粒組成的反應(yīng)器，保證了充分的混合[4]。
在此基礎(chǔ)上，將混合氣送入高精度的加熱型填料床，并利用可調(diào)的背壓調(diào)節(jié)器對其進行調(diào)節(jié)，實現(xiàn)對工藝參數(shù)的實時監(jiān)測。本系統(tǒng)適用于10攝氏度至150攝氏度，最高壓力為100巴，因此可大大減少加氫的危險。更引人注目的是，當(dāng)用重水取代電解水中的去離子水時，也有可能將氘元素引入到藥物分子中。這將為新型藥物分子的設(shè)計開辟新的途徑[5]。
歐世盛科技推出的微反應(yīng)加氫平臺具有更高的效率和選擇性。微通道反應(yīng)器可以很容易地用于放大反應(yīng)，放大效應(yīng)較小。在催化劑開發(fā)方面，微通道反應(yīng)器的進一步發(fā)展將滿足更好的選擇性和更高的周轉(zhuǎn)次數(shù)以及提高穩(wěn)定性的需要。
參考文獻
[1]安亭旺,于錦,明衛(wèi)星,紀(jì)璐,劉嵩,鄢冬茂.連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)在硝基加氫反應(yīng)中的應(yīng)用[J].染料與染色,2022,59(05):51-55,43.
[2]樂型茂,朱相武,周嘉第,余志群.連續(xù)流重氮化反應(yīng)技術(shù)研究進展[J].浙江化工,2022,53(03):17-28.
[3]王枝闊,滕忠華,余志群.連續(xù)流氧化反應(yīng)技術(shù)研究進展[J].浙江化工,2022,53(03):29-35.
[4]趙啟莽,李軍峰,毛志鵬,楊紅軍,朱夢驚,項扶委,陳建.微反應(yīng)技術(shù)在氫化反應(yīng)中的應(yīng)用進展[J].化肥設(shè)計,2022,60(01):6-12,27.
[5]程廣業(yè),連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)在藥物分子合成中的應(yīng)用研究.中國科技期刊數(shù)據(jù)庫,工業(yè)A.
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