如今，靴子落下來了！11月7日，CFDA連發(fā)《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮的意見》和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改劑型藥品（普通口服固體制劑）評價一般考慮的意見》兩個征求意見稿，加之9月13日已經(jīng)發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價改規(guī)格藥品評價一般考慮的意見 》，基本上針對“三改”問題解決方案的征求意見已經(jīng)出爐了。那么CFDA的三條征求意見能夠解決業(yè)界的疑問嗎？ 

*道檻——藥企要解釋為什么改？ 

　　在新出爐的三個征求意見稿中，CFDA要求藥企做的*步就要從藥品的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、臨床需要等多個方面分析論證變更的科學(xué)性、合理性和必要性。 

　　過去很多年，國內(nèi)對于新藥的認定標(biāo)準(zhǔn)偏低，監(jiān)管不夠*，國內(nèi)一些企業(yè)通過改規(guī)格、改劑型、改酸根、改堿基等換新衣的方式，來獲得招標(biāo)和單獨定價方面的優(yōu)勢。“很多人通過“改”的路徑來做微創(chuàng)新和偽創(chuàng)新，以追求*身份，而不是基于臨床用途和需求的考慮，甚至有企業(yè)故意規(guī)避了與原研藥的一致。如果臨床上不需要，或者在質(zhì)量、療效上沒有提升，或者沒有科技含量，這種變更是沒有意義的。”華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院藥品政策與管理研究中心陳昊告訴E藥人。 

　　他認為，現(xiàn)要國家局要做的就是取消這條路，倡導(dǎo)真正的創(chuàng)新研究。但是這個過程并不能一刀切，而是需要時間來糾正歷史問題。實際上，這也是按照慣例對一致性評價的要求和策略。 

　　據(jù)了解，對于改規(guī)格和改劑型的問題，一般需要論證線性關(guān)系。“實際上，膠囊和片劑之間大多不是線性關(guān)系，25mg與50mg也并不一定有線性關(guān)系”，而改酸根等問題更為復(fù)雜，涉及到臨床有效性和生物等效性，則需要更多的證據(jù)鏈。因此，國家正在通過大力度的仿制藥一致性評價和再注冊來制定新規(guī)則，提高門檻。陳昊指出，這三個文件表現(xiàn)出的價值取向，正是立足于臨床上的需求，質(zhì)量、療效與科技含量有提升。在仿制藥一致性評價大潮中，解決這些歷史問題的思路非常明顯。 
  
回答了參比制劑的認定問題 

　　目前，在仿制藥一致性評價工作進程中，找不到參比制劑是zui大的技術(shù)困難，在289個品種中有相當(dāng)多的找不到參比制劑，尤其是發(fā)生了劑型，規(guī)格和酸根改變等情況，參比制劑的認定面臨很大困難。 

　　“這三個文件對于藥企選擇參比制劑具有指導(dǎo)意義，給了藥企選擇參比制劑的標(biāo)準(zhǔn)，這是這三個文件的zui大意義。”陳昊表示。 

　　根據(jù)征求意見稿的要求，在藥學(xué)研究方面，明確要求改劑型藥品“與原研劑型參比制劑系統(tǒng)進行對比試驗，評價兩者的異同與優(yōu)劣。”，并要求改劑型藥品質(zhì)量應(yīng)與原研劑型參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。同樣，對于改鹽基藥品，藥學(xué)研究“均要求與被改鹽基藥品對照，進行對比試驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優(yōu)劣進行評價。”同時要求改鹽基藥品質(zhì)量應(yīng)與被改鹽基藥品的參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。 

　　有業(yè)內(nèi)人士認為，以往認為六個一致才是仿制藥，即API、給藥途徑、劑型、適應(yīng)癥、用法用量和規(guī)格，但是這幾個文件的出臺，明確了在“不顯著改變藥代動力學(xué)行為”的情況下，改規(guī)格、改劑型和改鹽基均在仿制藥的范疇之內(nèi)，對于參比制劑的選擇問題，也將選擇“被改原研藥”作為參比。 

　　三個文件還重申了改劑型、改規(guī)格和改鹽基的三個定義。改劑型藥品是指該劑型在美國、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無法確定同劑型參比制劑的藥品；改鹽基藥品系指制劑中使用的原料藥在美國、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)使用或無法確定含有相同原料藥的參比制劑的藥品；改規(guī)格藥品是指該規(guī)格在歐盟、美國或日本均未獲準(zhǔn)上市或雖獲準(zhǔn)上市但無法確定同規(guī)格參比制劑的藥品。 

　　同時回答了早前行業(yè)爭議的是否要開展臨床有效性試驗問題。根據(jù)征求意見稿的要求，對于改劑型藥品，如果以生物等效為立題依據(jù)且不顯著改變藥代動力學(xué)行為的，進行生物等效性試驗。如果改變藥代動力學(xué)行為，建議與原研劑型參比制劑進行相對生物利用度研究及臨床試驗。對于改鹽基藥品，如果以等效為立題依據(jù)，則開展生物等效性研究；如果以優(yōu)效為立題依據(jù)的改鹽基藥品，則建議以被改鹽基藥品作為參比制劑，進行藥代動力學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究/藥效動力學(xué)研究和（或）相應(yīng)的臨床試驗。 

　　盡管三個指導(dǎo)文件為企業(yè)指出了大方向，但是能否真正解決藥企面臨的具體問題，陳昊表示并不那么樂觀。“三個文件只是基本原則，能夠覆蓋大多數(shù)情況，但是不能覆蓋全部，每個企業(yè)要具體問題具體分析，尤其zui終的參比制劑目錄的出臺還有相當(dāng)長的一段路要走。企業(yè)仍然需要與監(jiān)管部門不斷的對話和互動，共同解決這些問題。”陳昊告訴《E藥人》。