當(dāng)下，全球人口老齡化持續(xù)加劇，慢性病高發(fā)已成為公共健康的核心挑戰(zhàn)。醫(yī)學(xué)正從傳統(tǒng)的“治已病”向前置化、主動(dòng)化的“治未病”轉(zhuǎn)型。如何在癥狀出現(xiàn)前數(shù)年捕捉疾病信號(hào)？如何為不同患者量身定制方案？如何加速新藥研發(fā)？這些命題，正因蛋白質(zhì)組學(xué)迎來(lái)全新解答。
中新健康邀請(qǐng)西湖大學(xué)郭天南教授與賽默飛精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)高級(jí)經(jīng)理軒玥博士，圍繞蛋白質(zhì)組學(xué)的技術(shù)突破、臨床應(yīng)用前景及中國(guó)路徑的全球意義展開(kāi)對(duì)話。
提起蛋白質(zhì)，大家并不陌生。不過(guò)，“蛋白質(zhì)組”(proteomics)一詞，了解的人并不多。
軒玥在接受中新健康采訪時(shí)解釋說(shuō)，基因反映的是遺傳學(xué)，它告訴我們生命的“可能性”是什么；而蛋白質(zhì)組學(xué)研究的，是人體內(nèi)時(shí)刻活動(dòng)的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，能夠?qū)崟r(shí)反映身體此刻的正?；虍惓顩r。很多疾病不是突然發(fā)生的，而是長(zhǎng)期積累的結(jié)果?；?qū)用娴淖兓鄬?duì)緩慢，很難在早期被察覺(jué)；但蛋白質(zhì)的變化往往出現(xiàn)得更早、也更為靈敏。
在生命科學(xué)界有一句話，可能很多研究者都聽(tīng)過(guò)：“生在基因，命在蛋白。”
郭天南教授對(duì)這句話的含義做了進(jìn)一步闡釋?zhuān)?strong>一個(gè)人從出生到死亡，基因組基本保持穩(wěn)定。但人的健康狀態(tài)時(shí)刻處于動(dòng)態(tài)波動(dòng)，運(yùn)動(dòng)作息、飲食用藥、身心狀態(tài)變化等，都會(huì)快速改變體內(nèi)蛋白質(zhì)表達(dá)。
正是這種“實(shí)時(shí)反映”的能力，讓蛋白質(zhì)組學(xué)在疾病早期篩查中展現(xiàn)出獨(dú)特的臨床價(jià)值。以阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性疾病為例，軒玥指出，蛋白質(zhì)標(biāo)志物在疾病極早期濃度極低，有時(shí)僅為百萬(wàn)分之一量級(jí)。傳統(tǒng)檢測(cè)手段難以捕捉如此微弱的信號(hào)，而蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)憑借很高的靈敏度，在某些疾病研究中讓“癥狀出現(xiàn)前數(shù)年發(fā)現(xiàn)征兆”成為可能。
在腫瘤診療領(lǐng)域，蛋白質(zhì)組學(xué)也在打開(kāi)全新的可能性。以我們?nèi)梭w的“指揮官”甲狀腺為例，同樣是甲狀腺結(jié)節(jié)，其良惡性僅憑影像、基因檢測(cè)難以精準(zhǔn)判定，不同患者的基因突變特征可能差異極大，但病變對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)變化往往具備明確規(guī)律。郭天南說(shuō)，把基因數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)看，就能更早、更準(zhǔn)地給出判斷，幫醫(yī)生和患者做出決策。
而即使是同一種癌癥，其治療手段的個(gè)體反應(yīng)和效果也可能天差地別。軒玥解釋?zhuān)涓驹蚓驮谟诿總€(gè)人體內(nèi)蛋白質(zhì)組的差異性。正是基于這種差異，通過(guò)對(duì)大規(guī)?；颊哧?duì)列的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，可以把患者分成不同亞型，再針對(duì)各自的特點(diǎn)選擇最合適的藥物——“一刀切”變成“量體裁衣”，這是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療最核心的追求。同樣，在新藥研發(fā)方面也如此，在搞清楚疾病究竟激活了哪些蛋白質(zhì)通路后，研究人員就能更有針對(duì)性地設(shè)計(jì)新藥去阻斷它，從而加快開(kāi)發(fā)進(jìn)程。
這一切離不開(kāi)技術(shù)支撐。近年來(lái)，質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)的跨越式突破，為蛋白質(zhì)組學(xué)規(guī)?；瘧?yīng)用筑牢根基。
賽默飛 Orbitrap Astral 質(zhì)譜儀
2023年，賽默飛推出了Orbitrap Astral質(zhì)譜儀，在很大程度上真正推動(dòng)了蛋白質(zhì)組學(xué)從技術(shù)驗(yàn)證走向規(guī)?；瘧?yīng)用，為臨床研究、藥物研發(fā)及生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域帶來(lái)了新的發(fā)展機(jī)遇。“新一代質(zhì)譜設(shè)備可以在很短的時(shí)間內(nèi)從血液中檢測(cè)到成千上萬(wàn)的蛋白質(zhì)，橫跨六個(gè)數(shù)量級(jí)，能夠在低濃度標(biāo)志物中做有效檢測(cè)，”軒玥說(shuō)。
在今年6月結(jié)束的ASMS(美國(guó)質(zhì)譜學(xué)會(huì)年會(huì))大會(huì)上，賽默飛又推出了Thermo Scientific™ Orbitrap™ Tribrid™ Apex和Thermo Scientific™ Orbitrap™ Excedion™質(zhì)譜系統(tǒng)，致力于幫助科研人員通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)、代謝組學(xué)等研究，更全面地揭示疾病作用機(jī)制，并篩選和驗(yàn)證潛在的藥物靶點(diǎn)。
技術(shù)的進(jìn)步正大幅提高研究效率。郭天南回憶，二十年前攻讀博士期間，“一周不眠不休，只能分析一個(gè)蛋白質(zhì)組?，F(xiàn)在一天就能完成一百多個(gè)。同時(shí)，質(zhì)譜儀的穩(wěn)定性也在大幅提升，過(guò)去常擔(dān)心儀器隨時(shí)會(huì)罷工，現(xiàn)在可以連續(xù)數(shù)月穩(wěn)定運(yùn)行而無(wú)需頻繁維護(hù)。”
在他看來(lái)，高通量、低成本、高穩(wěn)定性的質(zhì)譜平臺(tái)，為臨床試驗(yàn)與藥物研發(fā)相關(guān)數(shù)據(jù)的采集提供了堅(jiān)實(shí)保障，也對(duì)中國(guó)乃至全球藥物研發(fā)的進(jìn)一步突破起到重要作用。
基礎(chǔ)科研的價(jià)值，是落地民生、守護(hù)大眾健康。當(dāng)下，中國(guó)蛋白質(zhì)組學(xué)研究已告別單一實(shí)驗(yàn)室研究階段，正快速?gòu)那把乜蒲凶呦蚺R床應(yīng)用、走向大眾健康管理。
今年6月，郭天南團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)等單位在《自然》發(fā)表論文，繪制出迄今分辨率最高、覆蓋范圍很廣的人體蛋白質(zhì)組空間圖譜。該研究覆蓋58種人體正常組織、251種組織亞型及25類(lèi)癌癥，定量解析超1.3萬(wàn)種蛋白質(zhì)，系統(tǒng)描繪胎兒發(fā)育、健康組織及不同腫瘤中蛋白質(zhì)表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化特征。
郭天南教授&軒玥博士
“蛋白質(zhì)是絕大多數(shù)藥物的直接作用靶點(diǎn)，”郭天南指出，“蛋白質(zhì)靶點(diǎn)分布不明，導(dǎo)致許多抗癌創(chuàng)新藥在臨床試驗(yàn)中因出現(xiàn)意料之外的副作用而失敗。”這張蛋白質(zhì)“地圖”的誕生，或許能為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)打開(kāi)新的大門(mén)。
相較于癌癥精準(zhǔn)診療的高階應(yīng)用，兩位專(zhuān)家均認(rèn)為，慢病早篩、大眾健康管理，將是蛋白質(zhì)組學(xué)最快落地的應(yīng)用場(chǎng)景。
“中國(guó)逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，每個(gè)人都高度關(guān)注自身健康。”郭天南指出，常規(guī)體檢經(jīng)常漏掉一些重要的早期信號(hào)，而蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)能夠比傳統(tǒng)血常規(guī)、常規(guī)體檢更早、更靈敏捕捉亞健康、慢病萌芽信號(hào)，實(shí)現(xiàn)疾病前置預(yù)警。
軒玥提出，如果能夠?qū)γ總€(gè)人的蛋白質(zhì)組進(jìn)行實(shí)時(shí)追蹤，就可以將“有了病才去看”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;未病先防、早期控制”。她透露，目前已有技術(shù)可以采集指尖血樣于紙片上，由患者居家采樣后寄回實(shí)驗(yàn)室，實(shí)現(xiàn)術(shù)后治療效果和用藥情況的遠(yuǎn)程監(jiān)控。
“人體蛋白質(zhì)狀態(tài)實(shí)時(shí)可變，運(yùn)動(dòng)、飲食、作息、用藥、情緒，都會(huì)直接改變蛋白表達(dá)。”軒玥表示，通過(guò)階段性持續(xù)蛋白檢測(cè)、動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)追蹤，可實(shí)時(shí)掌握身體代謝與健康波動(dòng)，提前干預(yù)潛在健康風(fēng)險(xiǎn)，真正實(shí)現(xiàn)主動(dòng)健康管理。
面向未來(lái)，蛋白質(zhì)組學(xué)的想象空間不止于人體健康。
郭天南介紹，團(tuán)隊(duì)已開(kāi)啟跨領(lǐng)域前沿探索，推動(dòng)蛋白質(zhì)組學(xué)與AI、多組學(xué)數(shù)據(jù)深度融合，構(gòu)建“虛擬細(xì)胞”模型。未來(lái)新藥研發(fā)或可依托虛擬細(xì)胞完成模擬實(shí)驗(yàn)，大幅減少動(dòng)物試驗(yàn)依賴，極大壓縮研發(fā)周期、降低研發(fā)成本。
回到開(kāi)頭那座“城市”。蛋白質(zhì)組如同城市的實(shí)時(shí)監(jiān)控屏——它能顯示此刻哪條路堵了、哪棟樓有隱患、哪個(gè)區(qū)域需要維護(hù)。隨著技術(shù)成本不斷下降、AI深度賦能，這塊監(jiān)控屏正逐步從科學(xué)家的實(shí)驗(yàn)室，走向更廣泛的臨床和健康管理場(chǎng)景。
*全文轉(zhuǎn)載自中國(guó)新聞網(wǎng)
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