由肥胖、胰島素抵抗和血脂異常構(gòu)成的代謝綜合征(MetS)已成為全球高發(fā)慢性疾病。近年來，越來越多研究表明，腸道菌群來源的小分子代謝物在維持腸道屏障和調(diào)控宿主代謝中發(fā)揮重要作用，但其中許多關(guān)鍵分子仍有待發(fā)現(xiàn)。
近日南京中醫(yī)藥大學(xué)單進(jìn)軍、程海波、上海交通大學(xué)徐斌、上海中醫(yī)藥大學(xué)李后開團(tuán)隊(duì)在《Cell Host & Microbe》(IF=23.3)重磅發(fā)文，依托賽默飛GC-MS和GC-MS/MS代謝組學(xué)平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)腸道共生菌脆弱擬桿菌能夠通過panC基因合成泛酸（維生素B5，PA），維持腸道屏障功能并緩解代謝綜合征，為靶向菌群維生素代謝干預(yù)代謝性疾病提供了新的研究思路。
跨物種代謝組學(xué)鎖定關(guān)鍵菌源代謝物
為了尋找與代謝綜合征密切相關(guān)的菌群代謝產(chǎn)物，研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)建立了高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠模型，并收集了代謝綜合征患者及健康人群的糞便樣本，開展跨物種代謝組學(xué)分析。
研究利用GC-MS對(duì)人和小鼠糞便進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)篩查，在大量差異代謝物中，泛酸成為最引人關(guān)注的候選分子。隨后，研究進(jìn)一步采用GC-MS/MS建立靶向定量方法，對(duì)泛酸進(jìn)行了精準(zhǔn)定量，并結(jié)合穩(wěn)定同位素示蹤驗(yàn)證其來源，最終證實(shí)代謝綜合征患者及高脂飲食小鼠糞便中的泛酸水平均顯著下降，而血液中的泛酸含量并未發(fā)生明顯變化，提示這種變化主要發(fā)生在腸道局部微環(huán)境。
進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，糞便中泛酸含量越低，受試者的BMI、空腹血糖、甘油三酯以及HOMA-IR等代謝指標(biāo)越差，同時(shí)與反映腸道屏障損傷的LBP水平呈顯著負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示，菌群來源的泛酸可能是連接腸道屏障功能與代謝紊亂的重要紐帶。
圖1 GC-MS跨物種代謝組學(xué)篩查鎖定泛酸(PA)為代謝綜合征相關(guān)菌群代謝物(點(diǎn)擊查看大圖)
鎖定關(guān)鍵菌群：擬桿菌成為泛酸的重要來源
多組學(xué)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)：脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、腸道擬桿菌豐度與糞便泛酸高度正相關(guān)，擬桿菌基因組攜帶完整panA-D泛酸合成基因簇，panC(泛酸合成酶)是限速關(guān)鍵基因。
為了證明泛酸本身而非菌株其他代謝物發(fā)揮作用，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步敲除了脆弱擬桿菌中負(fù)責(zé)泛酸合成的關(guān)鍵基因panC。通過穩(wěn)定同位素標(biāo)記結(jié)合GC-MS/MS分析證實(shí)，只有攜帶完整panC基因的野生型菌株能夠持續(xù)合成泛酸，并將其提供給宿主，而panC缺失菌株則完全喪失了這一能力，panC缺失菌株幾乎不能恢復(fù)腸道泛酸水平，也無法有效改善腸屏障功能、降低炎癥水平或緩解代謝綜合征相關(guān)表型。這一結(jié)果首次從遺傳學(xué)層面證明，擬桿菌通過panC介導(dǎo)的泛酸生物合成，是改善宿主代謝的重要機(jī)制。
圖2 GC-MS/MS穩(wěn)定同位素示蹤證實(shí)panC介導(dǎo)擬桿菌泛酸合成(點(diǎn)擊查看大圖)
從代謝物到機(jī)制：GC-MS解析泛酸作用通路
研究并未止步于發(fā)現(xiàn)泛酸水平下降，而是進(jìn)一步探索了它如何影響宿主健康。研究發(fā)現(xiàn)菌群產(chǎn)生的泛酸進(jìn)入結(jié)腸上皮細(xì)胞后，會(huì)在宿主酶PANK2/3的作用下轉(zhuǎn)化為輔酶A(CoA)。輔酶A是細(xì)胞能量代謝的重要分子，同時(shí)還能參與調(diào)控基因表達(dá)。當(dāng)研究人員抑制PANK2/3后，細(xì)胞內(nèi)CoA及乙酰輔酶A水平明顯下降，促進(jìn)腸道上皮分化的關(guān)鍵因子KLF4表達(dá)受到抑制，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞減少、黏液分泌下降以及緊密連接蛋白表達(dá)降低，最終造成腸道屏障功能受損。
在這一機(jī)制研究過程中，GC-MS用于定量分析細(xì)胞內(nèi)CoA及乙酰輔酶A等關(guān)鍵代謝物，為闡明泛酸調(diào)控宿主代謝提供了重要證據(jù)。
圖3 PANK2/3-CoA通路介導(dǎo)菌群來源泛酸調(diào)控腸道屏障功能(點(diǎn)擊查看大圖)
益生元桔梗多糖，靶向富集產(chǎn)泛酸擬桿菌
研究還給出了天然可食用干預(yù)方案——桔梗多糖，可直接促進(jìn)擬桿菌增殖，GC-MS檢測(cè)培養(yǎng)上清泛酸濃度顯著提升，抗生素處理會(huì)完全抵消多糖升泛酸效果。高脂小鼠體內(nèi)干預(yù)，多糖上調(diào)腸道擬桿菌豐度、提升糞便泛酸，改善肥胖、糖耐、血脂，降低全身炎癥、修復(fù)結(jié)腸緊密連接，為代謝綜合征提供益生菌、直接補(bǔ)泛酸、益生元多糖三條分層干預(yù)策略。
GC-MS技術(shù)助力菌群代謝機(jī)制解析
本研究首次系統(tǒng)揭示了腸道菌群來源泛酸(PA)改善代謝綜合征的作用機(jī)制，為腸道菌群代謝物干預(yù)代謝性疾病提供了新的理論依據(jù)。在整個(gè)研究過程中，賽默飛ISQ 7610 GC-MS完成非靶向代謝組學(xué)篩查，快速鎖定關(guān)鍵代謝物，TSQ 8000 GC-MS/MS進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)泛酸的高靈敏靶向定量及穩(wěn)定同位素示蹤，為關(guān)鍵代謝物發(fā)現(xiàn)、精準(zhǔn)定量和機(jī)制解析提供了可靠的數(shù)據(jù)支撐，為基于腸道菌群及其代謝物的精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了新的思路。
賽默飛氣質(zhì)聯(lián)用儀平臺(tái)
參考文獻(xiàn)：
Luo Z, Xiao Z, Yuan T, et al. Gut commensal Bacteroides-derived pantothenic acid alleviates metabolic syndrome[J]. Cell Host & Microbe, 2026, 34: 1–15.
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