在新藥研發(fā)中，藥物在生物體內(nèi)如何分布、濃度高低、怎么代謝、是否引發(fā)毒性是評(píng)估藥物的關(guān)鍵問題。傳統(tǒng)代謝組學(xué)研究方法因勻漿化處理，會(huì)丟失化合物的空間信息，而質(zhì)譜成像技術(shù)在無需勻漿化、免標(biāo)記的前提下，可獲取數(shù)千個(gè)代謝物分子的空間分布，正在成為藥物分布、代謝、毒理和藥效研究的利器。
本文系統(tǒng)整理了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所再帕爾·阿不力孜、賀玖明團(tuán)隊(duì)(以下簡稱藥物所團(tuán)隊(duì))使用AFADESI-Orbitrap質(zhì)譜成像技術(shù)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)展，涵蓋藥物組織分布與靶向遞送、藥物空間代謝與機(jī)制解析、藥物毒理與藥效綜合評(píng)價(jià)、空間同位素示蹤與代謝網(wǎng)絡(luò)研究等四大核心場景，質(zhì)譜成像技術(shù)正在重新詮釋藥物創(chuàng)新。
AFADESI可搭載賽默飛Orbitrap超高分辨質(zhì)譜全平臺(tái)
01 藥物空間分布與靶向遞送
整體成像精準(zhǔn)定位靶器官
2019年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所再帕爾·阿不力孜教授團(tuán)隊(duì)在《Talanta》上發(fā)表研究，采用AFADESI-Orbitrap質(zhì)譜成像技術(shù)，對(duì)整體大鼠進(jìn)行成像分析，直觀可視化了鎮(zhèn)靜催眠候選藥物YZG-331和YZG-330的全身分布。成像結(jié)果顯示，兩種藥物除分布于傳統(tǒng)靶器官腦組織外，還明顯分布于胃組織，且相對(duì)含量存在差異。在此基礎(chǔ)上，研究進(jìn)一步對(duì)關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行全身成像，發(fā)現(xiàn)相同劑量下，YZG-330給藥后腦胃GABA比值顯著高于YZG-331，證明YZG-330對(duì)腸-腦代謝軸有著更強(qiáng)的調(diào)控作用，該研究為差向異構(gòu)體藥物的篩選提供了空間代謝組學(xué)評(píng)價(jià)新范式。
DOI：10.1016/j.talanta.2019.04.068
小分子藥物修飾與靶向遞送評(píng)估
2023年，藥物所團(tuán)隊(duì)在《Journal of Pharmaceutical Analysis》采用AFADESI-Orbitrap質(zhì)譜成像技術(shù)對(duì)多種腫瘤組織進(jìn)行成像分析，精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)膽堿代謝顯著上調(diào)這一代謝脆弱性，并據(jù)此設(shè)計(jì)了膽堿修飾的小分子-藥物偶聯(lián)物(SMDC)——紫杉醇前藥PTX-R。研究結(jié)果顯示，PTX-R通過高表達(dá)的膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體(CTL1、OCT1/2)被腫瘤細(xì)胞特異性攝取，并經(jīng)羧酸酯酶激活釋放活性紫杉醇，顯著提高腫瘤靶向效率，相對(duì)靶向效率較脂質(zhì)體提高50倍，同時(shí)大幅降低全身毒性。該研究為基于代謝脆弱性的精準(zhǔn)靶向藥物設(shè)計(jì)提供了新策略。
DOI：10.1016/j.jpha.2023.02.010
質(zhì)譜成像優(yōu)選最佳劑型
2020年，藥物所團(tuán)隊(duì)在《Theranostics》結(jié)合AFADESI-Orbitrap質(zhì)譜成像技術(shù)和虛擬校準(zhǔn)定量方法(VC-QMSI)，比較了同等劑量、同種給藥方式下，紫杉醇(PTX)注射劑、脂質(zhì)體及前藥PTX-R在荷瘤小鼠體內(nèi)的分布差異。定量成像結(jié)果顯示，PTX注射劑與脂質(zhì)體均廣泛分布于全身多器官，尤其在胃腸道顯著蓄積，提示胃腸道可能發(fā)生藥物副作用；而前藥PTX-R及其代謝產(chǎn)生的PTX則主要蓄積于腫瘤組織，健康器官暴露極低，相對(duì)靶向效率較脂質(zhì)體提高約50倍。該研究為制劑處方篩選、劑型優(yōu)化及靶向遞送系統(tǒng)評(píng)價(jià)提供了精準(zhǔn)定量成像策略。
DOI：10.7150/thno.41763
02 藥物空間代謝與機(jī)制解析
2023年，藥物所團(tuán)隊(duì)在《Journal of Pharmaceutical Analysis》發(fā)文，研究采用AFADESI-Orbitrap質(zhì)譜成像技術(shù)，對(duì)3D HepG2球體模型中的抗心律失常藥物——胺碘酮(AMI)進(jìn)行空間代謝組學(xué)分析，成像揭示了AMI及15種AMI代謝物的時(shí)空分布，同時(shí)檢測到1100余種內(nèi)源性代謝物。代謝組學(xué)分析顯示，藥物暴露引起的球體內(nèi)代謝紊亂主要集中于花生四烯酸和甘油磷脂代謝通路，為闡明AMI肝毒性機(jī)制提供了直接證據(jù)。此外，研究篩選出8個(gè)脂肪酸組成的生物標(biāo)志物組，與細(xì)胞活力高度相關(guān)，可有效表征AMI的肝毒性，該研究展示了空間代謝組學(xué)在體外藥物代謝和毒性評(píng)價(jià)中的獨(dú)特價(jià)值。
DOI：10.1016/j.jpha.2023.04.007
03 藥物毒理與藥效綜合評(píng)價(jià)
2024年，藥物所團(tuán)隊(duì)再次在《Journal of Pharmaceutical Analysis》發(fā)表成果，采用AFADESI-Orbitrap與ToF-SIMS雙重質(zhì)譜成像技術(shù)結(jié)合空間代謝組學(xué)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)抗腫瘤候選藥物氯化兩面針堿(NC)的腎毒性機(jī)制。成像結(jié)果顯示，NC原型藥物在腎臟內(nèi)皮質(zhì)區(qū)特異性蓄積，并精確定位于腎小管上皮；同時(shí)鑒定出70余種內(nèi)源性代謝物發(fā)生顯著改變，涉及脂質(zhì)、肉堿、精氨酸及膽堿等多條代謝通路，揭示了腎轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶、線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激在NC腎毒性中的作用，為藥物的毒理學(xué)評(píng)價(jià)提供了創(chuàng)新方法體系。
DOI：10.1016/j.jpha.2024.100944
2025年，藥物所團(tuán)隊(duì)在《Chinese Chemical Letters》將AFADESI-Orbitrap質(zhì)譜成像與轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)結(jié)合，系統(tǒng)評(píng)估抗心力衰竭藥物纈沙坦與芪參益氣滴丸(QDP)對(duì)心臟不同微區(qū)的代謝調(diào)控作用?？臻g代謝組學(xué)揭示了心衰大鼠心臟梗死區(qū)、邊緣區(qū)及非梗死區(qū)的顯著代謝異質(zhì)性，涉及三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化及氨基酸代謝紊亂。藥物干預(yù)后，纈沙坦主要改善梗死區(qū)代謝，而QDP則更強(qiáng)地調(diào)控非梗死區(qū)代謝，并糾正了異常的能量代謝通路。研究首次鑒定出CPT1A、PDHB、ACLY和BCAT2四個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，研究為評(píng)估不同治療藥物的藥理作用機(jī)制提供了新視角。
DOI：10.1016/j.cclet.2025.110958
04 空間同位素示蹤與代謝網(wǎng)絡(luò)研究
2025年，藥物所團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表突破性成果，創(chuàng)新整合穩(wěn)定同位素示蹤技術(shù)與AFADESI-Orbitrap質(zhì)譜成像系統(tǒng)，開發(fā)了空間同位素深度示蹤技術(shù)與智能計(jì)算工具M(jìn)SITracer。成像結(jié)果顯示肝臟利用葡萄糖合成脂質(zhì)并通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至心臟供能；腎臟和肝臟通過糖異生產(chǎn)生的葡萄糖為腦谷氨酸合成提供碳源；荷瘤狀態(tài)下，肺組織釋放的葡萄糖來源谷氨酰胺成為腫瘤谷氨酸合成的重要來源。該研究揭示了器官間代謝通訊的時(shí)空動(dòng)態(tài)，為同位素示蹤與質(zhì)譜成像聯(lián)合解析體內(nèi)代謝網(wǎng)絡(luò)提供了創(chuàng)新范式。
質(zhì)譜成像構(gòu)建空間代謝研發(fā)新體系
AFADESI?Orbitrap 質(zhì)譜成像以免標(biāo)記、高空間分辨、寬覆蓋、定量精準(zhǔn)的優(yōu)勢，貫穿新藥研發(fā)從候選篩選、代謝研究、毒理評(píng)價(jià)、藥效評(píng)估到制劑優(yōu)化全鏈條，正在推動(dòng)藥物研發(fā)從 “整體平均” 走向空間精準(zhǔn)，成為下一代新藥發(fā)現(xiàn)的核心支撐技術(shù)。
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