什么是放射性藥物
放射性藥物是一類含有放射性核素的特殊藥物，用于疾病診斷、功能成像或靶向治療。其三大核心組件包括提供放射性信號(hào)或能量的放射性核素，將放射性金屬牢固螯合起來(lái)的螯合劑以及通過(guò)識(shí)別受體、抗原或酶定位到靶組織的配體(靶向載體)。除此之外，藥物的安全和穩(wěn)定還離不開(kāi)關(guān)鍵的制劑輔料。
藥物結(jié)構(gòu)[1]
放射性藥物快速發(fā)展浪潮
近年來(lái)，隨著核醫(yī)學(xué)與分子影像的迅速發(fā)展，放射性藥物正成為精準(zhǔn)診療領(lǐng)域的明星。從 PET 影像示蹤劑到靶向核素治療藥物，放射性藥物以獨(dú)特的“示蹤+治療”雙重功能，助力疾病早篩與精準(zhǔn)治療。越來(lái)越多的放射性藥物逐漸從“概念”走向“臨床”，諾華兩款放射性藥物——Lutathera與Pluvicto的相繼上市，不僅標(biāo)志著放射性配體治療走向成熟，也激活了全球放射性藥物產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展熱潮。
放射性藥物帶動(dòng)液相色譜市場(chǎng)需求
隨著商業(yè)化生產(chǎn)的加速，越來(lái)越多的藥企、CRO 與核醫(yī)學(xué)中心投入放射性藥物的研發(fā)與質(zhì)控，帶動(dòng)了對(duì)高效、精準(zhǔn)、自動(dòng)化分析技術(shù)——尤其是液相色譜系統(tǒng)的強(qiáng)勁需求。
無(wú)論在美國(guó)藥典(USP)、歐洲藥典(EP)還是中國(guó)藥典(ChP)中，放射性藥物的質(zhì)量控制都有一條共同主線——放化純度檢測(cè)。對(duì)于各藥典放化純度檢測(cè)方法的對(duì)比如下表：
表1.各國(guó)藥典放化純度檢測(cè)方法對(duì)比
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相較美國(guó)藥典和歐洲藥典，中國(guó)藥典目前雖沒(méi)有明確液相色譜放化純度的詳細(xì)檢測(cè)方法，但是提到經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后，確能有效分離各種放射化學(xué)雜質(zhì)，液相色譜法也可用于放射化學(xué)純度測(cè)定。不難發(fā)現(xiàn)，在不久得將來(lái)，中國(guó)藥典建立液相色譜放化純度分析方法指日可待。
賽默飛液相色譜的應(yīng)對(duì)方案
放射性藥物存在短半衰期、低濃度、高活性等特性，加上部分制劑輔料缺乏紫外吸收官能團(tuán)，對(duì)日常的質(zhì)量研究及工藝分析檢測(cè)提出了更高挑戰(zhàn)。而賽默飛 Vanquish 系列液相色譜系統(tǒng)以其特色產(chǎn)品性能以及自動(dòng)化與智能化的設(shè)計(jì)，為核藥分析提供了理想的解決方案。
圖1. 賽默飛Vanquish 液相色譜產(chǎn)品
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高效分離，一個(gè)方法實(shí)現(xiàn)多個(gè)組分同時(shí)分析
龍膽酸可作為低劑量的抗氧化添加劑，改善放射性藥物在放射性源存在下的短期穩(wěn)定性；鄰菲羅啉是經(jīng)典的二齒配體，可與放射性金屬離子形成穩(wěn)定的配合物，用于放射性藥物的研究和開(kāi)發(fā)；多肽是當(dāng)前放射性藥物(診斷與治療)中最常見(jiàn)的靶向配體類型(例如 SSTR、PSMA、GRPR 等配體衍生物)。它們負(fù)責(zé)把放射核素帶到靶組織/受體處。這三個(gè)化合物通過(guò)Vanquish Core液相系統(tǒng)搭配紫外檢測(cè)器，可采用同一方法實(shí)現(xiàn)良好的分離和檢測(cè)，分析達(dá)到更高效。
圖2. 鄰菲羅啉、龍膽酸和多肽混合標(biāo)準(zhǔn)品UV圖譜
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全面檢測(cè)，多檢測(cè)器組合實(shí)現(xiàn)多維度表征
放射性藥物工藝中，會(huì)涉及多種無(wú)紫外吸收化合物的分析，包括以DOTA和DTPA(噴替酸)為代表的大環(huán)與酸性分子螯合劑；防止肽骨架被氧化的氨基酸型自由基清除劑；防止吸附、聚集，改善溶出用的非離子表面活性劑吐溫以及凍干保護(hù)劑甘露醇或蔗糖等，皆無(wú)法通過(guò)常見(jiàn)的紫外或熒光檢測(cè)器實(shí)現(xiàn)分析。
賽默飛電霧式檢測(cè)器(Charged Aerosol Detector，CAD)作為通用型檢測(cè)領(lǐng)域的典型代表，對(duì)所有不揮發(fā)或半揮發(fā)物質(zhì)的都有良好響應(yīng)，無(wú)需化合物有紫外吸收官能團(tuán)，可輕松應(yīng)對(duì)以上組分的測(cè)試難題。
圖3. CAD分析螯合劑DOTA譜圖
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圖4. CAD分析甘露醇譜圖
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圖5. CAD分析吐溫譜圖
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圖6. CAD直接分析多種氨基酸譜圖
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Vanquish系列液相色譜以及變色龍軟件可以與市面上主流的放射性檢測(cè)器聯(lián)用，例如：Berthold，Eckert & Ziegler以及LabLogic等，可以實(shí)現(xiàn)放射性標(biāo)記物的分析、純化以及結(jié)構(gòu)確證。
圖7. 放射性檢測(cè)器和UV檢測(cè)器聯(lián)用疊圖
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提能增效，快速方法聯(lián)合自動(dòng)化方案來(lái)賦能
Vanquish系列超高效液相色譜擁有最高耐壓超過(guò)1500bar。搭配小粒徑的超高效色譜柱，可以極大縮短分析周期，幾分鐘內(nèi)即可實(shí)現(xiàn)檢測(cè)，適合半衰期短的放射性藥物分析。除此之外，特色的Vanquish高通量液相串聯(lián)應(yīng)用，可以實(shí)現(xiàn)兩根相同色譜柱分析和平衡的快速切換，從而液相色譜系統(tǒng)始終處于分析狀態(tài)，可進(jìn)一步節(jié)省30%的分析時(shí)間，使檢測(cè)器達(dá)到100%有效數(shù)據(jù)輸出。
圖8：色譜柱1和色譜柱2平衡系統(tǒng)(黃色)與分析系統(tǒng)(藍(lán)色)切換示意圖
Vanquish液相色譜在設(shè)計(jì)之初，就已經(jīng)考慮到如今快速發(fā)展的自動(dòng)化方案，可以快速整合到自動(dòng)化系統(tǒng)中，利用機(jī)械臂傳輸不同平臺(tái)間的樣品，降低人員暴露于放射性核素的風(fēng)險(xiǎn)。
結(jié)語(yǔ)：
放射性藥物是化學(xué)、放射學(xué)與藥學(xué)的交叉結(jié)晶。核素提供能量，螯合劑提供穩(wěn)定，配體提供方向，輔料提供保護(hù)，而液相色譜則可以提供確定性，是藥物質(zhì)量驗(yàn)證核心與法規(guī)認(rèn)可檢測(cè)手段。賽默飛 Vanquish 液相色譜系統(tǒng)，以卓越的產(chǎn)品性能、靈活的模塊配置，特色的檢測(cè)組合，為放射性藥物分析及質(zhì)量安全保駕護(hù)航。
參考文獻(xiàn)：
[1]. 董國(guó)生，等. 放射性核素偶聯(lián)藥物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2023, 47(5): 324-336
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