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基因治療在攻克威脅人類健康的重大疾病，如癌癥、帕金森癥等方面已經(jīng)展現(xiàn)出廣闊的應用前景。但構(gòu)成基因的核酸分子在遞送過程中非常容易被對應酶降解，缺乏的基因載體材料已成為基因治療的zui大障礙。
zui近，南開大學化學學院郭天瑛教授課題組提出了一種將廉價小分子聚乙烯亞胺成功轉(zhuǎn)化為、安全核酸載體的新方法，該方法對其它聚陽離子的修飾同樣適用，為其它研究者的工作提供了很好的借鑒意義。相關(guān)成果發(fā)表于業(yè)界期刊《美國化學會志》(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 5102-5109)。郭天瑛為該文章通訊作者，博士研究生劉帥為*作者。
基因是具有遺傳效應的 DNA 片段，基因治療是通過糾正患病細胞基因缺陷或者調(diào)控細胞內(nèi)特定蛋白因子的表達而發(fā)揮作用。但是人體內(nèi)含有 DNA 酶，單獨的 DNA 很容易被相應的酶降解，因此需要基因載體將需要治療的基因包裹起來，防止酶的降解；被包裹的基因到達細胞質(zhì)之后，這一基因載體需要將核酸分子釋放出來，讓其表達。
高分子量聚陽離子是目前應用的基因載體之一，但其高細胞毒性限制了臨床應用，且其本身帶有大量正電荷，在人體血清中容易吸附帶負電的血清蛋白發(fā)生聚集，從而被排出體外。醫(yī)學臨床應用呼喚開發(fā)基于低毒小分子聚陽離子的基因載體材料，但一直以來這項研究進展緩慢。
小分子聚乙烯亞胺，由于其細胞毒性低，非常廉價易得，在核酸載體應用方面受到越來越多的關(guān)注，但其在干細胞和原代細胞方面，展現(xiàn)出極低的轉(zhuǎn)染效率，不能達到基因治療的效果。因此，亟待開發(fā)一種新型聚陽離子基因載體材料，應用在這些功能細胞中。
通過研究，郭天瑛課題組發(fā)現(xiàn)，小分子聚陽離子的轉(zhuǎn)染效率明顯低于其對應的高分子量聚陽離子，這很大程度上是因為它們對 DNA 的作用力不夠強，壓縮 DNA 不夠緊密。郭天瑛課題組嘗試在小分子聚乙烯亞胺上修飾一種生物體內(nèi)可還原的鋅配位二甲基吡啶胺 (Zn-DPA) 衍生物，得到安全的聚合物 Zn-PD。
“人體 DNA 中含有大量磷酸酯組分，與 Zn-DPA 衍生物具有非常強的相互作用，用 Zn-DPA 衍生物修飾小分子聚乙烯亞胺，得到的 Zn-PD 作為基因載體可以有效增強 DNA 壓縮能力；另一方面，細胞膜包含大量的磷脂雙分子層，與 Zn-DPA 衍生物之間的強相互作用可以促進復合物的細胞內(nèi)吞，這大大提升了 Zn-PD 轉(zhuǎn)染率。”
郭天瑛介紹，實驗發(fā)現(xiàn)，Zn-PD 不僅在常規(guī)細胞系，還在干細胞和原代細胞中展現(xiàn)出高于商業(yè)化轉(zhuǎn)染試劑 Xfect 和 PEI25k 1- 2 個數(shù)量級的轉(zhuǎn)染效率。該方法成功將廉價的小分子聚乙烯亞胺轉(zhuǎn)化為低毒的核酸載體材料，并且對其它類別的聚陽離子載體材料修飾具有重要的借鑒意義。
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