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科研試劑廠家-齊一生物

靜脈注射噬菌體后的 48 個小時之內(nèi)，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院教授托馬斯·帕特森緩緩睜開了眼睛。由于細(xì)菌感染，他已經(jīng)昏迷了兩個月。

他從枕頭上抬起頭來，認(rèn)出了自己的女兒并吻了吻她的手。很快，帕特森的血壓開始穩(wěn)定，白血球計數(shù)也開始下降。

噬菌體正通過他的血管，抵達他被感染的臟器，然后，干掉那些差點殺死了他的細(xì)菌。　　“噬菌體是我們zui后能用的一招了。”帕特森的妻子、加州大學(xué)圣地亞哥健康研究所所長斯蒂芬妮·斯*迪告訴中國青年報·中青在線記者，“這是我做過的zui可怕的事，我知道我基本上把他的身體獻給科學(xué)了，但它 (噬菌體) 起作用了!”

“起作用”的噬菌體，是一種專門“捕食”細(xì)菌的病毒。它們可以附著在細(xì)菌的細(xì)胞上，入侵并殺死細(xì)菌，是細(xì)菌在自然界中的天敵。據(jù)推測，噬菌體是地球上數(shù)量zui龐大的生物體，約有 1031 種，比細(xì)菌的總數(shù)多了超過 10 倍。每一種噬菌體，都只能感染一種或幾種特定的細(xì)菌菌株。

托馬斯·帕特森不是*個接受噬菌體治療的人，但他是北美*個用靜脈注射噬菌體的方式，*治療全身感染的人。當(dāng)中國科學(xué)院武漢病毒研究所診斷微生物學(xué)學(xué)科組組長危宏平在朋友圈里刷到這條新聞時，他覺得這將是一個契機，“可以讓噬菌體的研究得到社會更多的重視”。

在危宏平的實驗室里，不同種類的噬菌體，正躺在培養(yǎng)皿里“捕食”著各個種類的細(xì)菌，等待被進一步地研究。

這些吃細(xì)菌的小病毒，現(xiàn)在或許是這個星球上zui古老也的生物之一了。

“你覺得噬菌體療法怎么樣？”“這是個有趣且引人入勝的想法。”“我們沒有這樣做過，但我們認(rèn)為是時候了。”

托馬斯·帕特森是在埃及的金字塔里，遭受細(xì)菌感染的。

2015 年年底，他和妻子斯蒂芬妮·斯*迪一起在埃及游覽，參觀古老的人類文明遺跡。在爬完金字塔回來之后，帕特森開始感到腹部疼痛，且無法進食。斯*迪推斷他可能是得了胰腺炎，并將他送到了開羅的醫(yī)院，三天后，又將他轉(zhuǎn)送到德國法蘭克福的一家醫(yī)院。

對這個裝著心臟起搏器且有糖尿病的老人來說，在沙漠中得了胰腺炎，的確是一件糟糕的事情。更糟糕的是，醫(yī)生很快發(fā)現(xiàn)，躲在帕特森內(nèi)臟中，使他受到感染的細(xì)菌，并不是什么容易被收拾的家伙，而是鮑曼不動桿菌。

這是個臭名昭著的超級細(xì)菌。

這種細(xì)菌被人類發(fā)現(xiàn)也有些年頭了。起初，它的脾氣還算溫和，算不上非常致病，醫(yī)生將它劃拉到不會造成明顯臨床困難的那一類當(dāng)中。但在zui近的 15 到 20 年中，情況漸漸發(fā)生了變化。原本好脾氣的鮑曼不動桿菌，開始給醫(yī)生造成困擾——它發(fā)展出了針對多種抗生素的耐藥性。

“是人們對抗生素的濫用，zui終促成了這一變化。”帕特森的主治大夫、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院傳染病科主任羅伯特·斯考利，在公開談?wù)撆撂厣牟∏闀r說。

1928 年，青霉素被發(fā)現(xiàn)，抗生素開始成為抗細(xì)菌的主流。

作為醫(yī)生的武器，抗生素與細(xì)菌纏斗了半個多世紀(jì)。1990 年左右，具備抗生素耐藥性的細(xì)菌出現(xiàn)得越來越多。

幾乎不怕任何現(xiàn)有抗生素的超級細(xì)菌，讓醫(yī)生束手無策。目前世界上有六大超級細(xì)菌，它們的名稱首字母縮寫是“ESKAPE”，而讓帕特森感染的鮑曼不動桿菌，是中間的那個“A”。

帕特森被送回加州大學(xué)圣地亞哥分校時，已經(jīng)神志不清了，他體內(nèi)的不動桿菌，對他身體能夠承受的所有抗生素，都已產(chǎn)生了耐藥性。細(xì)菌滲入在他的血液中，使他產(chǎn)生幻覺，出現(xiàn)膿毒性休克的癥狀。

斯*迪開始聽到同事討論她的丈夫會不會死的問題。她坐在病床邊上，握著丈夫的手，看著他越來越虛弱。“沒有什么能殺死這些蟲子，但是你想讓我去尋求一些替代療法嗎？”她問昏迷中的帕特森。

就在這時，加州大學(xué)舊金山分校的一位同事提到，她的一位朋友接受過噬菌體治療。斯*迪記得自己在多倫多大學(xué)讀本科的時候，曾經(jīng)學(xué)過噬菌體。聽到同事的建議，她腦中浮現(xiàn)出了一個驚嘆：“哇!”她立刻給羅伯特·斯考利醫(yī)生寫了一封電子郵件：“你覺得噬菌體療法怎么樣？”

“這是個有趣且引人入勝的想法。”斯考利醫(yī)生回答。

他們開始聯(lián)絡(luò)馬里蘭*醫(yī)學(xué)實驗室與德克薩斯農(nóng)工大學(xué)的相關(guān)研究者，以獲得針對鮑曼不動桿菌的噬菌體。

美國食品藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)了這次具有實驗性質(zhì)的治療方案。在此之前，這兩所機構(gòu)的噬菌體實驗zui多只在動物模型上使用過，從來沒有用于臨床。

“我們沒有這樣做過，但我們認(rèn)為是時候了。”德克薩斯農(nóng)工大學(xué)的研究者回應(yīng)斯*迪。

這個治療方案幾乎是“超現(xiàn)實”的，斯*迪甚至為此做了個噩夢。在夢里，她端著一個有裂縫的破便盆，四處尋找合適的噬菌體。那個破便盆似乎是丈夫在埃及時用過的，污水從縫隙里都滲了出去，這讓她急得醒了過來，想著“我可怎么用這破盆找到噬菌體呢”，隨后她才反應(yīng)過來這只是個噩夢。

對她來說，丈夫的病或許更像個噩夢。2016 年 3 月，當(dāng)?shù)驴怂_斯農(nóng)工大學(xué)與馬里蘭*醫(yī)學(xué)實驗室的噬菌體制劑陸續(xù)送來，注射到帕特森的患處和血液中時。這個現(xiàn)實中的噩夢終于也能“醒來”了。

絕大部分噬菌體病毒所攜帶的基因，都“不知道究竟是干嘛的”，既不能確定是有益的，也無法確認(rèn)是有害的。

關(guān)于帕特森被噬菌體療法挽救了生命的故事，迅速獲得媒體關(guān)注，點爆了社交平臺。不過，在中國科學(xué)院武漢病毒研究所的相關(guān)研究者看來，這件事兒“合情合理”。

“中國在上個世紀(jì) 50 年代，就有用噬菌體治愈超級細(xì)菌感染者的例子。”據(jù)危宏平介紹，1958 年，我國的*位細(xì)菌學(xué)博士余教授，曾經(jīng)用能夠捕食綠膿桿菌的噬菌體，成功治愈了一位被鋼水燙傷后，因銅綠而感染的工人。

當(dāng)時，綠膿桿菌感染引發(fā)了敗血癥，在使用新研制的多粘菌素抗生素后，患者體內(nèi)的綠膿桿菌對多粘菌素產(chǎn)生了耐藥性。在使用綠膿桿菌噬菌體后，患者的腿避免了被截肢。這個案例甚至被拍成了電影《春滿人間》。

在如今的中科院武漢病毒研究所的實驗室里，綠膿桿菌和其他細(xì)菌一樣，正靜靜躺在培養(yǎng)皿里。

這是一個透明的圓形盒子，大概有成年人的巴掌大小。盒子底部細(xì)菌覆蓋的區(qū)域，是一層半透明的黃色。危宏平拿起這只盒子，給中國青年報·中青在線記者指著看上面幾塊形狀不規(guī)則的斑跡。那就是被噬菌體“吃”過的部分。

根據(jù)形態(tài)結(jié)構(gòu)，噬菌體可以分為 13 個科，其中zui常見的，是長尾噬菌體科、肌尾噬菌體科和短尾噬菌體科。大部分的噬菌體都包含在這 3 個科的 15 個屬中。“典型的噬菌體，通常有一個 20 面體的頭部，一個中空的針狀結(jié)構(gòu)及外鞘組成的尾部，以及尾絲和尾針組成的基部。”診斷微生物學(xué)學(xué)科組副研究員楊航介紹。

噬菌體英文名稱的詞綴，來源于希臘語的“吃”。而它“吃掉”細(xì)菌的過程，則像是一場入侵戰(zhàn)爭。

這些肉眼不可見的小病毒，會先把自己錨定在宿主細(xì)菌的表面，用尾部的酶，將細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖水解，鉆出一個小孔，隨后將藏在自個兒頭部的基因組，注入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，把蛋白質(zhì)外殼留在外面。經(jīng)過一輪的復(fù)制、裝配和裂解之后，噬菌體在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)部釋放出子代噬菌體，zui終將細(xì)菌細(xì)胞消耗殆盡，自內(nèi)而外地“吞吃”掉了。

整個“吞吃”周期，通?？梢栽?20 到 40 分鐘內(nèi)完成，遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于細(xì)菌的繁殖速度。一個感染周期之內(nèi)，噬菌體能夠釋放幾百個子代，子代又接著感染周圍的正常細(xì)菌。只需要重復(fù) 4 次，一個噬菌體就能讓幾十億個細(xì)菌感染死亡。

“問題在于，噬菌體是活的，是生物。”楊航對中國青年報·中青在線記者說。盡管普遍認(rèn)為，噬菌體是安全的，大自然中、人們的日常生活中，也到處都可以接觸到噬菌體。但若是想將這些病毒的藥用，那就是另一個概念了。

“當(dāng)噬菌體在你的體內(nèi)捕食細(xì)菌時，它們也會在你的身體里穿來穿去，有可能和你進行基因交換。”楊航說。

基因交換是所病毒都具備的能力，讓研究者感到束手束腳的是，絕大部分噬菌體病毒所攜帶的基因，都“不知道究竟是干嗎的”，既不能確定是有益的，也無法確認(rèn)是有害的。

在下定決心對帕特森使用噬菌體療法之前，妻子斯*迪也不得不面臨這個未知的風(fēng)險。

理論上，噬菌體也可以協(xié)助傳播超級細(xì)菌攜帶的毒素基因和耐藥性基因，這會讓那些對抗生素產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌更多。

“因此，研究人員需要在噬菌體被治療前，對這些基因進行鑒定和篩選。”斯*迪建議，如果需要的話，可以使用基因編輯工具來分割這些基因。

她和治療團隊所擔(dān)心的另一個風(fēng)險，是在治療過程中，被噬菌體拋棄蛋白質(zhì)外殼，可能會產(chǎn)生引起膿毒性休克的木糖醇。

幸好，在對帕特森進行治療時，這種情況并沒有發(fā)生。

或許噬菌體自己也沒想到，zui終將它拉出冷宮的，居然是被它當(dāng)作食物的超級細(xì)菌。

在危宏平看來，基因技術(shù)的進步，或許也是噬菌體的研究可以重新進入研究者視線的原因之一。

噬菌體的發(fā)現(xiàn)，比抗生素早了十幾年。1915 年，弗德里克·特沃特在培養(yǎng)葡萄球菌時，發(fā)現(xiàn)有一些小病毒正在“吃”他的實驗品。此后，許多研究者陸陸續(xù)續(xù)在噬菌體、支原體、螺旋體、放線菌及藍(lán)細(xì)菌中，發(fā)現(xiàn)了這種以細(xì)菌為食的病毒的身影。

法國微生物學(xué)家費利克斯·德赫雷爾是*個使用噬菌體療法的學(xué)者。當(dāng)時在巴黎，一場由志賀式菌引發(fā)的痢疾疫情肆虐。德赫雷爾作出一個大膽的推斷，認(rèn)為幸存者的糞便中，應(yīng)該有能夠攻擊志賀式菌的噬菌體。他成功分離了所需要的噬菌體，接受治療的孩子們也活了下來。

然而，由于受時代和技術(shù)的限制，當(dāng)時的研究者們沒能弄明白噬菌體究竟是什么。德赫雷爾認(rèn)為它是一種天然的免疫因子，而有的學(xué)者則認(rèn)為，噬菌體只是一種類似細(xì)菌分泌物的物質(zhì)。直到后來基因?qū)W逐漸發(fā)展起來，研究者們才認(rèn)識到，噬菌體其實是一種具有遺傳性的物質(zhì)實體。

“當(dāng)時的研究者沒有發(fā)現(xiàn)，噬菌體是個很挑食的生物，一種噬菌體幾乎只吃一種細(xì)菌。這就造成當(dāng)時的噬菌體療法，表面看起來有時候見效，有時候又沒用。”危宏平說。療效的不穩(wěn)定和抗生素的出現(xiàn)，使得噬菌體被西方研究者打入了冷宮，一冷就是 40 多年。

或許噬菌體自己也沒想到，zui終將它拉出冷宮的，居然是被它當(dāng)作食物的超級細(xì)菌。

由危宏平牽頭的學(xué)科組，是在 2010 年開始進行噬菌體的立項研究的。目前，診斷微生物學(xué)學(xué)科組進行的研究，有針對引發(fā)濕疹的葡萄球菌的，有應(yīng)用在農(nóng)業(yè)中，針對常見腐細(xì)菌的。研究生正在培育的一種噬菌體，可以預(yù)防和延緩?fù)炼拱l(fā)軟發(fā)霉的過程。

2006 年，美國批準(zhǔn)了多種噬菌體作為食品添加劑使用。噬菌體被用在食品表面，抑制諸如李斯特菌等細(xì)菌的繁殖。

“在國外還有用噬菌體調(diào)節(jié)腸道菌群的研究，有可能用來減肥。”據(jù)危宏平介紹，理論上，只需用噬菌體把胖子的腸道菌群調(diào)節(jié)成瘦子的菌群比例，胖子就可以自然而然地瘦下來。

帕特森的“金字塔感染事件”，讓包括危宏平、楊航在內(nèi)的國內(nèi)研究者“備受鼓舞”，覺得看到了噬菌體療法被世界更多國家準(zhǔn)入的希望，目前*只有在格魯吉亞噬菌體療法是合法的。

“是時候考慮制定噬菌體準(zhǔn)入法則了，只有在規(guī)范的監(jiān)管框架下，才能促進噬菌體療法的實施。”楊航說，“也許需要承擔(dān)一定的風(fēng)險，但哪有*沒有風(fēng)險的嘗試？由于國內(nèi)外藥物監(jiān)管體系的缺陷，沒有適合于噬菌體審批體系的條款，這就意味著噬菌體將不可能以‘藥物’的名義入市。”

帕特森清醒過來之后，了解到自己是被噬菌體治好的，而且給自己使用的這種噬菌體，是從污水中提取分離出來的。

“把凈化過的污水泵入你的身體，并讓它治愈你的感覺如何？”斯蒂芬妮·斯*迪開玩笑地問他。

帕特森覺得有點怪，但很高興自己還活著。“它可能意味著，數(shù)百萬人在未來有了被治愈的希望。我認(rèn)為這是醫(yī)學(xué)的未來。”他說。

帕特森出院回到家，一度暫時使用著輪椅，但身體狀況在逐漸好轉(zhuǎn)。人們和他談?wù)撍慕?jīng)歷，有一個瞬間，他突然覺得“像是有人在電擊我的大腦”，一連串渾渾噩噩階段的記憶被重新喚醒。