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在衰老領(lǐng)域，端粒是熱門(mén)的研究方向之一。3 月 27 日，發(fā)表在 Journal of Clinical Investigation 雜志發(fā)表了一篇題為“Long omeres protect against age-dependent cardiac disease caused by NOTCH1 haploinsufficiency”論文。來(lái)自 Gladstone 研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了防止小鼠形成衰老相關(guān)人類疾病的關(guān)鍵機(jī)制，證實(shí)了長(zhǎng)端粒的保護(hù)作用。

端粒是染色體末端的一種結(jié)構(gòu)，對(duì)維持人類基因組的穩(wěn)定至關(guān)重要。端粒的本質(zhì)和染色體一樣，都是 DNA 序列。打個(gè)比方說(shuō)，端粒就像“鞋帶兩頭的塑料封套”，保證鞋帶不會(huì)松開(kāi)。但端粒自身也有壽命。它被稱作“生命時(shí)鐘”，細(xì)胞每分裂一次，端粒就縮短一次，當(dāng)端粒不能再縮短時(shí)，細(xì)胞就無(wú)法繼續(xù)分裂而死亡。

端粒損傷與衰老相關(guān)疾病有關(guān)，但端粒長(zhǎng)度究竟是如何影響人類疾病的很大程度上依然是一個(gè)謎。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們使用了攜帶與心臟病相關(guān)人類基因突變的小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，縮短這類小鼠的端粒導(dǎo)致了心臟瓣膜和血管中致命的鈣積累。

鈣化性主動(dòng)脈瓣疾?。–alcific aortic valve disease，CAVD）會(huì)導(dǎo)致鈣在心臟瓣膜和血管中積累，直到它們像骨頭一樣堅(jiān)硬。目前這類疾病只能通過(guò)心臟手術(shù)置換瓣膜來(lái)治療。CAVD 會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)生，與 NOTCH1 基因突變有關(guān)。

該研究的通訊作者 Deepak Srivastava 博士

小鼠與人類的不同

人類每個(gè)基因通常有 2 個(gè)拷貝。當(dāng)其中一個(gè)拷貝丟失時(shí)，剩余的基因可能無(wú)法產(chǎn)生足夠的蛋白，維持其相應(yīng)的功能。雖然在人類中，當(dāng)這些蛋白水平減半時(shí)，常常會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，但擁有相同類型基因變化的小鼠經(jīng)常能免于疾病的危害?？茖W(xué)家們并未找出這背后的原因。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們將端粒長(zhǎng)度與患這些類型疾病的風(fēng)險(xiǎn)或者對(duì)這些疾病的抵抗性進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。事實(shí)上，實(shí)驗(yàn)室中的小鼠擁有比人類更長(zhǎng)的端?！，F(xiàn)在，研究人員認(rèn)為，正是這一點(diǎn)使它們“避開(kāi)”了年齡相關(guān)基因疾病，如 CAVD。

對(duì)小鼠模型的特殊設(shè)計(jì)

由于僅攜帶 NOTCH1 突變不能在小鼠中誘導(dǎo)瓣膜疾病，因此，研究人員創(chuàng)建了一種不僅丟失 NOTCH1 基因一個(gè)拷貝，同時(shí)端粒更短的小鼠模型。值得注意的是，這種端粒更短且攜帶 NOTCH1 突變的小鼠表現(xiàn)出了在人類中觀察到的所有心臟異常，包括瓣膜鈣化。端粒zui短的小鼠心臟損傷zui大，一些小鼠甚至在新生時(shí)就表現(xiàn)出了瓣膜疾病的跡象?？茖W(xué)家們認(rèn)為，端粒長(zhǎng)度通過(guò)改變與 CAVD 相關(guān)通路中的基因表達(dá)，影響著疾病的嚴(yán)重程度。

先前的研究表明，與同齡的健康個(gè)體相比，瓣膜鈣化的患者具有更短的端粒。此外，一些攜帶 NOTCH1 突變的患者是在 50 多歲時(shí)患上 CAVD，而其他攜帶 NOTCH1 突變的患者一出生就患有致命的瓣膜異常?；谶@一新發(fā)現(xiàn)，研究人員猜測(cè)，端粒長(zhǎng)度可能解釋了疾病嚴(yán)重程度的多樣性。

長(zhǎng)端粒的其它保護(hù)證據(jù)

斯坦福大學(xué)參與該研究的科學(xué)家在先前的研究中曾證實(shí)，縮短杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥小鼠模型的端粒也引發(fā)了更多 human-like 疾病。這些結(jié)果提出了一種可能性，即端粒長(zhǎng)度可能是許多突變相關(guān)疾病的“保護(hù)傘”。

目前，研究人員正計(jì)劃使用 CAVD 小鼠模型來(lái)測(cè)試幾個(gè)潛在的藥物，他們希望能夠開(kāi)發(fā)出針對(duì)該疾病的*藥物治療方法。