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在衰老領(lǐng)域，端粒是熱門的研究方向之一。3 月 27 日，發(fā)表在 Journal of Clinical Investigation 雜志發(fā)表了一篇題為“Long omeres protect against age-dependent cardiac disease caused by NOTCH1 haploinsufficiency”論文。來自 Gladstone 研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了防止小鼠形成衰老相關(guān)人類疾病的關(guān)鍵機制，證實了長端粒的保護作用。
端粒是染色體末端的一種結(jié)構(gòu)，對維持人類基因組的穩(wěn)定至關(guān)重要。端粒的本質(zhì)和染色體一樣，都是 DNA 序列。打個比方說，端粒就像“鞋帶兩頭的塑料封套”，保證鞋帶不會松開。但端粒自身也有壽命。它被稱作“生命時鐘”，細胞每分裂一次，端粒就縮短一次，當端粒不能再縮短時，細胞就無法繼續(xù)分裂而死亡。
端粒損傷與衰老相關(guān)疾病有關(guān)，但端粒長度究竟是如何影響人類疾病的很大程度上依然是一個謎。在這項研究中，科學(xué)家們使用了攜帶與心臟病相關(guān)人類基因突變的小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，縮短這類小鼠的端粒導(dǎo)致了心臟瓣膜和血管中致命的鈣積累。
鈣化性主動脈瓣疾?。–alcific aortic valve disease，CAVD）會導(dǎo)致鈣在心臟瓣膜和血管中積累，直到它們像骨頭一樣堅硬。目前這類疾病只能通過心臟手術(shù)置換瓣膜來治療。CAVD 會隨著年齡的增長發(fā)生，與 NOTCH1 基因突變有關(guān)。
該研究的通訊作者 Deepak Srivastava 博士
小鼠與人類的不同
人類每個基因通常有 2 個拷貝。當其中一個拷貝丟失時，剩余的基因可能無法產(chǎn)生足夠的蛋白，維持其相應(yīng)的功能。雖然在人類中，當這些蛋白水平減半時，常常會導(dǎo)致疾病的發(fā)生，但擁有相同類型基因變化的小鼠經(jīng)常能免于疾病的危害。科學(xué)家們并未找出這背后的原因。
在這項研究中，科學(xué)家們將端粒長度與患這些類型疾病的風險或者對這些疾病的抵抗性進行了關(guān)聯(lián)。事實上，實驗室中的小鼠擁有比人類更長的端?！，F(xiàn)在，研究人員認為，正是這一點使它們“避開”了年齡相關(guān)基因疾病，如 CAVD。
對小鼠模型的特殊設(shè)計
由于僅攜帶 NOTCH1 突變不能在小鼠中誘導(dǎo)瓣膜疾病，因此，研究人員創(chuàng)建了一種不僅丟失 NOTCH1 基因一個拷貝，同時端粒更短的小鼠模型。值得注意的是，這種端粒更短且攜帶 NOTCH1 突變的小鼠表現(xiàn)出了在人類中觀察到的所有心臟異常，包括瓣膜鈣化。端粒zui短的小鼠心臟損傷zui大，一些小鼠甚至在新生時就表現(xiàn)出了瓣膜疾病的跡象?？茖W(xué)家們認為，端粒長度通過改變與 CAVD 相關(guān)通路中的基因表達，影響著疾病的嚴重程度。
先前的研究表明，與同齡的健康個體相比，瓣膜鈣化的患者具有更短的端粒。此外，一些攜帶 NOTCH1 突變的患者是在 50 多歲時患上 CAVD，而其他攜帶 NOTCH1 突變的患者一出生就患有致命的瓣膜異常。基于這一新發(fā)現(xiàn)，研究人員猜測，端粒長度可能解釋了疾病嚴重程度的多樣性。
長端粒的其它保護證據(jù)
斯坦福大學(xué)參與該研究的科學(xué)家在先前的研究中曾證實，縮短杜氏肌營養(yǎng)不良癥小鼠模型的端粒也引發(fā)了更多 human-like 疾病。這些結(jié)果提出了一種可能性，即端粒長度可能是許多突變相關(guān)疾病的“保護傘”。
目前，研究人員正計劃使用 CAVD 小鼠模型來測試幾個潛在的藥物，他們希望能夠開發(fā)出針對該疾病的*藥物治療方法。
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