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結(jié)直腸癌是zui為致命的癌癥類型之一，每年在造成約70萬死亡病例。超過90%的結(jié)直腸癌腫瘤帶有Wnt信號通路組分的基因突變（如抑癌基因APC），造成整個通路的持續(xù)性活化。這會導(dǎo)致癌癥干細(xì)胞（CSC）的產(chǎn)生，這類細(xì)胞對于常規(guī)化療具有天然的抗性。因此，Wnt信號通路的抑制劑可能會具有抗腫瘤的療效。然而，盡管人們已經(jīng)對Wnt信號通路做了大量的研究，至今尚無Wnt信號通路抑制劑藥物進(jìn)入過臨床。
zui近，日本國立癌癥中心（NCC）、理化研究所（RIKEN）和Carna Biosciences的研究人員在這一領(lǐng)域取得重大突破。他們新發(fā)現(xiàn)了一個可口服的小分子Wnt信號通路抑制劑NCB-0846，有望為廣大結(jié)直腸癌患者帶來新的治療選擇。這一研究發(fā)表于近期的Nature子刊《Nature Communications》上。
▲NCB-0846結(jié)構(gòu)（圖片來源：《Nature Communications》）
研究者們之前已發(fā)現(xiàn)，TINK激酶是b-catenin/TCF4轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的關(guān)鍵調(diào)節(jié)組分，并位于Wnt信號通路的zui下游部分。在本研究中，TINK敲除小鼠被發(fā)現(xiàn)對結(jié)直腸癌誘發(fā)物氧化偶氮甲烷（azoxymethane）沒有反應(yīng)，不會因此患癌。此外，即便是抑癌基因APC帶有突變的小鼠，在TINK被敲除后，結(jié)直腸癌腫瘤的發(fā)生數(shù)量也會明顯減少。
因此，抑制TINK活性成為了治療結(jié)直腸癌的一個合理思路。為此，研究者們對激酶相關(guān)小分子庫進(jìn)行了系統(tǒng)的藥物篩選，并發(fā)現(xiàn)了TINK的抑制劑分子NCB-0846（IC50為21nM）。X射線晶體衍射分析顯示，與NCB-0846結(jié)合的TINK處于非活化構(gòu)象，這很可能與NCB-0846的抑制機(jī)理密切相關(guān)。
▲NCB-0846作用機(jī)理（圖片來源：Medgenera）
NCB-0846用于結(jié)直腸癌治療的效果在實驗中得到了初步支持。NCB-0846顯著遏制了人源結(jié)直腸癌細(xì)胞在小鼠模型中的腫瘤生成作用，并可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞出現(xiàn)多種類癌癥干細(xì)胞的活性和生物標(biāo)記。
“我們?yōu)?/span>NCB-0846的臨床前試驗結(jié)果感到十分興奮，尤其是考慮到靶向Wnt這一信號通路的難度，”文章通訊作者、NCC化療和臨床研究部門的主管山田哲司（Tesshi Yamada）博士表示：“我們希望盡快啟動NCB-0846的結(jié)直腸癌臨床試驗。”
參考資料：
[1] TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness
[2] Discovery of a novel Wnt inhibitor with potential to eradicate colorectal cancer stem cells
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