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英國(guó)倫敦癌癥研究院（ICR）等機(jī)構(gòu)的研究人員通過(guò)對(duì)1000多個(gè)具有家族史的結(jié)直腸癌（CRC）病人進(jìn)行外顯子測(cè)序，在新風(fēng)險(xiǎn)基因和已知風(fēng)險(xiǎn)基因中發(fā)現(xiàn)了罕見(jiàn)的、具有破壞性的CRC相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)突變，研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Communications》上。
研究小組表示，該分析檢測(cè)了所有主要的CRC風(fēng)險(xiǎn)變異，但僅有15%~31%的家族性病例與目前發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)變異相關(guān)，將來(lái)需要進(jìn)行至少包含1萬(wàn)個(gè)病人的研究，來(lái)揭示對(duì)CRC易感性影響較小的變異。
文章通訊作者，英國(guó)倫敦癌癥研究院的分子和群體遺傳學(xué)研究員Richard Houlston說(shuō)，“每一個(gè)已發(fā)現(xiàn)的癌癥基因，和未來(lái)被發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)遺傳變異，都將為我們提供疾病潛在生物學(xué)的新見(jiàn)解，并提高我們?cè)u(píng)估人們疾病風(fēng)險(xiǎn)的能力。”
已知的CRC風(fēng)險(xiǎn)基因的突變模式
Houlston和他的同事們從ICR樣本庫(kù)中篩選了成千上萬(wàn)個(gè)CRC病例，重點(diǎn)研究了1028個(gè)患有結(jié)直腸癌的早發(fā)性疾病患者，而且這些人都來(lái)自那些極易患病的家庭。
利用Illumina TruSeq外顯子捕獲試劑盒捕獲了每個(gè)基因組的蛋白編碼區(qū)后，該研究小組利用HiSeq2000對(duì)這些外顯子進(jìn)行測(cè)序。他們還采用同樣的方法對(duì)1644個(gè)對(duì)照樣本進(jìn)行了外顯子組測(cè)序。由于數(shù)據(jù)質(zhì)量低或者含有非歐洲血統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致分析比較困難，在接下來(lái)的分析中研究小組排除了57個(gè)人的測(cè)序結(jié)果。
他們?cè)谑Ｏ碌?006個(gè)CRC病例和1609個(gè)對(duì)照中比較突變模式，并增加了包含5552個(gè)CRC病人和6800個(gè)對(duì)照的Illumina Human Exome數(shù)據(jù)，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何一個(gè)中等頻率變異與CRC風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。
另一方面，他們對(duì)罕見(jiàn)變異的研究揭示出，已知的CRC風(fēng)險(xiǎn)基因（例如MSH2、MLH1和APC）中含有大量的無(wú)義突變和移碼突變，有害的突變很少會(huì)出現(xiàn)在這些基因中。其他CRC易感基因（例如MSH6和PMS2）中非同義突變并沒(méi)有顯著富集。
發(fā)現(xiàn)五個(gè)新的CRC易感基因
為了發(fā)現(xiàn)新的易感基因，研究小組重點(diǎn)分析了863個(gè)病人的外顯子序列，這些病人缺少CRC風(fēng)險(xiǎn)基因的高外顯率突變。這項(xiàng)分析中還增加了另外188個(gè)家族性CRC病例和來(lái)自UK 10K計(jì)劃對(duì)照數(shù)據(jù)庫(kù)中約3600個(gè)對(duì)照的全基因組數(shù)據(jù)。
研究人員發(fā)現(xiàn)了五個(gè)全新的易感基因，它們是IL12RB1、LIMK2、POLE2、POT1和MRE11A。其中三個(gè)疑似新基因（IL12RB1、LIMK2、POLE2）中發(fā)生了復(fù)發(fā)性變異。在接下來(lái)的基因集富集分析中，研究人員又發(fā)現(xiàn)了破壞性的POLE2基因，該基因會(huì)對(duì)端粒長(zhǎng)度調(diào)控基因POT1和MRE11A產(chǎn)生破壞性改變。
研究小組指出，MRE11A在雙鏈DNA斷裂修復(fù)中具有一定作用，在三個(gè)CRC病人中檢測(cè)到了MRE11A基因的突變，其中一個(gè)變異與一個(gè)卵巢癌已知突變重疊。POT1基因與家族性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、家族性黑素瘤以及其他癌癥易感基因相關(guān)。
在CRC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的非主導(dǎo)性突變研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)病人含有NTHL1基因隱性、復(fù)合雜合突變，NTHL1基因與堿基切除DNA修復(fù)相關(guān)。而研究小組對(duì)常見(jiàn)變異分析的結(jié)果揭示了它與ATF1基因的顯著相關(guān)性。
作者寫(xiě)道，“我們的研究闡明了結(jié)直腸癌的遺傳結(jié)構(gòu)，但可能低估了主要的高外顯率易感基因，這些基因與低于1%的家族性CRC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。”
 
參考文獻(xiàn)：Rare disruptivemutations and their contribution to the heritable risk of colorectal cancer. NatureCommunications. doi:10.1038/ncomms11883