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中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所基因組醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及遺傳與發(fā)育協(xié)同創(chuàng)新中心楊運(yùn)桂課題組在研究m6A甲基化修飾調(diào)節(jié)mRNA選擇性剪接規(guī)律過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了讀碼器YTHDC1通過(guò)招募前體mRNA剪接因子SRSF3同時(shí)抑制剪接因子SRSF10與RNA的結(jié)合，促進(jìn)外顯子被保留的分子機(jī)制。該研究結(jié)果于2016年2月在Molecular Cell雜志在線發(fā)表。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)串聯(lián)親和沉淀的方法篩選YTHDC1的互作蛋白，發(fā)現(xiàn)與其相互作用的兩個(gè)mRNA剪接因子SRSF3（SRp20）和SRSF10（SPp30c），結(jié)合轉(zhuǎn)錄組和光交聯(lián)-RNA測(cè)序及生物信息技術(shù)，證明YTHDC1和SRSF3傾向于促進(jìn)外顯子保留，但SRSF10則傾向于促進(jìn)外顯子的剪接。YTHDC1通過(guò)促進(jìn)SRSF3，同時(shí)抑制SRSF10的核小斑定位及它們結(jié)合RNA的能力來(lái)調(diào)控mRNA選擇性剪接，而且只有野生型的YTHDC1能夠回補(bǔ)因敲低YTHDC1引起的SRSF3和SRSF10 核小斑定位、RNA結(jié)合能力和靶基因mRNA選擇性剪接變化。
結(jié)合研究團(tuán)隊(duì)前期參與發(fā)現(xiàn)的RNA甲基化修飾酶（Jia et al. Nature Chemical Biology 2011; Zheng et al. Molecular Cell 2013; Ping et al. Cell Research 2014）及其甲基化位點(diǎn)選擇性機(jī)制(Chen et al.Cell Stem Cell 2015)和m6A修飾外顯子被保留現(xiàn)象(Zhao et al. Cell Research 2014)，m6A讀碼器YTHDC1調(diào)控mRNA剪接分子機(jī)制的闡明，為進(jìn)一步研究m6A的生物功能和RNA表觀遺傳提供依據(jù)，為研究與正常生理（如干細(xì)胞干性維持和分化）或異常病理生命活動(dòng)（如惡性腫瘤等）關(guān)聯(lián)的分子機(jī)理提供新的表觀調(diào)控研究方向。
該項(xiàng)研究得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金和中科院先導(dǎo)專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。
YTHDC1調(diào)控mRNA選擇性剪接
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