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來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員在人類心臟細(xì)胞中鑒別出從前未知的一種小肽，證實它在心肌收縮中發(fā)揮重要作用。這一小肽是由非編碼RNA編碼，表明可能還存在其他更多發(fā)揮重要生物學(xué)功能的“非編碼”RNA片段。這一研究一方面說明非編碼RNA并非過去認(rèn)為的那樣不能編碼，這種編碼產(chǎn)物還可產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。這種發(fā)現(xiàn)屬于新生物分子作用模式，值得大家重視。
研究結(jié)果發(fā)表在1月15日《科學(xué)》雜志上，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)心力衰竭的治療方法提供了一個新靶點。
論文通訊作者是德克薩斯大學(xué)Hamon再生科學(xué)與醫(yī)學(xué)中心主任、分子生物學(xué)Eric Olson教授。Olson和同事們曾揭示非編碼RNA能夠編碼小肽。他們在分析梳理肌肉特異性的長鏈非編碼（lncRNAs）以它們的功能時，發(fā)現(xiàn)一種骨骼肌中特異性lncRNA：myoregulin。雖然過去這類RNA被歸類為非編碼RNA，但發(fā)現(xiàn)包含一小段編碼區(qū)序列。該研究結(jié)果2015年6月發(fā)表在《細(xì)胞》上。
Olson在《科學(xué)》雜志的文章稱，利用對肌肉具有高親和力AAV9，將CRISPR-Cas9編輯元件傳送了杜氏肌營養(yǎng)不良癥小鼠模型中。顯著改善了這些小鼠肌肉功能，實現(xiàn)了利用新的基因編輯工具在體基因治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的目的。
在文章中，研究人員將新發(fā)現(xiàn)的肽命名為DWORF（dwarf open reading frame），DWORF是包含34個氨基酸的肽（小蛋白），使得它成為了小鼠基因組中編碼的第三個zui小蛋白質(zhì)。一個中等大小的蛋白質(zhì)要比它大10倍，包含大約350個氨基酸。人類基因組中也存在DWORF的序列。
DWORF蛋白刺激控制肌肉收縮的鈣離子通道。隨著DWORF增加，心臟射血力量更大。Olson博士說：“心臟有一個泵血剎車系統(tǒng)，DWORF切斷了這一剎車，使心肌泵血更猛力。”
研究人員在慢抽搐骨骼肌纖維中也發(fā)現(xiàn)了DWORF。DWORF是在過去科學(xué)家們認(rèn)為是非編碼RNA的一類RNA的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。表明許多具有生物活性的小蛋白都隱藏在基因組中的這些被認(rèn)為是非編碼的區(qū)域中，由于它們的尺寸小，一直被科學(xué)家們所忽視。
論文主要作者Catherine Makarewich博士說：“盡管這些蛋白分子很小，而且不具有酶活性， DWORF是一類能夠調(diào)控大分子復(fù)合物功能的小肽，像小舵決定大船方向一樣。”
研究共同主要作者、德克薩斯大學(xué)西南一些中心科學(xué)家訓(xùn)練項目學(xué)生Benjamin Nelson說：“闡明DWORF這類小蛋白的完整目錄可提供有關(guān)細(xì)胞分子機器調(diào)控機制的一些重要新見解。”論文作者Rhonda Bassel-Duby教授說：“我們沉浸在這一RNA‘垃圾堆’中，找出了一個隱藏的寶藏。”
文章所謂的肌肉收縮剎車系統(tǒng)就是阻斷SERCA與內(nèi)源性抑制劑受磷蛋白、肌脂蛋白和肌調(diào)素的結(jié)合，結(jié)果產(chǎn)生激活SERCA的促進肌肉收縮效應(yīng)。SERCA是心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶，在心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中其重要作用。SERCA 是一種跨膜10 次的陽離子轉(zhuǎn)運ATP 酶，其結(jié)構(gòu)為四聚體，N2端和C2端都位于胞漿內(nèi)，似球型結(jié)構(gòu)，能主動把胞漿鈣泵入肌漿網(wǎng)內(nèi)。SERCA2a 是分布在心肌細(xì)胞上的特異性分子，其活性下降是心臟收縮不良、心肌細(xì)胞擴大導(dǎo)致心力衰竭的主要原因之一，原因是存在能直接抑制該通道開放的受磷蛋白、肌脂蛋白和肌調(diào)素。
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