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來自德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的研究人員在人類心臟細胞中鑒別出從前未知的一種小肽，證實它在心肌收縮中發(fā)揮重要作用。這一小肽是由非編碼RNA編碼，表明可能還存在其他更多發(fā)揮重要生物學功能的“非編碼”RNA片段。這一研究一方面說明非編碼RNA并非過去認為的那樣不能編碼，這種編碼產(chǎn)物還可產(chǎn)生生物學效應。這種發(fā)現(xiàn)屬于新生物分子作用模式，值得大家重視。
研究結果發(fā)表在1月15日《科學》雜志上，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)心力衰竭的治療方法提供了一個新靶點。
論文通訊作者是德克薩斯大學Hamon再生科學與醫(yī)學中心主任、分子生物學Eric Olson教授。Olson和同事們曾揭示非編碼RNA能夠編碼小肽。他們在分析梳理肌肉特異性的長鏈非編碼（lncRNAs）以它們的功能時，發(fā)現(xiàn)一種骨骼肌中特異性lncRNA：myoregulin。雖然過去這類RNA被歸類為非編碼RNA，但發(fā)現(xiàn)包含一小段編碼區(qū)序列。該研究結果2015年6月發(fā)表在《細胞》上。
Olson在《科學》雜志的文章稱，利用對肌肉具有高親和力AAV9，將CRISPR-Cas9編輯元件傳送了杜氏肌營養(yǎng)不良癥小鼠模型中。顯著改善了這些小鼠肌肉功能，實現(xiàn)了利用新的基因編輯工具在體基因治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的目的。
在文章中，研究人員將新發(fā)現(xiàn)的肽命名為DWORF（dwarf open reading frame），DWORF是包含34個氨基酸的肽（小蛋白），使得它成為了小鼠基因組中編碼的第三個zui小蛋白質。一個中等大小的蛋白質要比它大10倍，包含大約350個氨基酸。人類基因組中也存在DWORF的序列。
DWORF蛋白刺激控制肌肉收縮的鈣離子通道。隨著DWORF增加，心臟射血力量更大。Olson博士說：“心臟有一個泵血剎車系統(tǒng)，DWORF切斷了這一剎車，使心肌泵血更猛力。”
研究人員在慢抽搐骨骼肌纖維中也發(fā)現(xiàn)了DWORF。DWORF是在過去科學家們認為是非編碼RNA的一類RNA的轉錄產(chǎn)物。表明許多具有生物活性的小蛋白都隱藏在基因組中的這些被認為是非編碼的區(qū)域中，由于它們的尺寸小，一直被科學家們所忽視。
論文主要作者Catherine Makarewich博士說：“盡管這些蛋白分子很小，而且不具有酶活性， DWORF是一類能夠調控大分子復合物功能的小肽，像小舵決定大船方向一樣。”
研究共同主要作者、德克薩斯大學西南一些中心科學家訓練項目學生Benjamin Nelson說：“闡明DWORF這類小蛋白的完整目錄可提供有關細胞分子機器調控機制的一些重要新見解。”論文作者Rhonda Bassel-Duby教授說：“我們沉浸在這一RNA‘垃圾堆’中，找出了一個隱藏的寶藏。”
文章所謂的肌肉收縮剎車系統(tǒng)就是阻斷SERCA與內(nèi)源性抑制劑受磷蛋白、肌脂蛋白和肌調素的結合，結果產(chǎn)生激活SERCA的促進肌肉收縮效應。SERCA是心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶，在心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)的調節(jié)中其重要作用。SERCA 是一種跨膜10 次的陽離子轉運ATP 酶，其結構為四聚體，N2端和C2端都位于胞漿內(nèi)，似球型結構，能主動把胞漿鈣泵入肌漿網(wǎng)內(nèi)。SERCA2a 是分布在心肌細胞上的特異性分子，其活性下降是心臟收縮不良、心肌細胞擴大導致心力衰竭的主要原因之一，原因是存在能直接抑制該通道開放的受磷蛋白、肌脂蛋白和肌調素。
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