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人腸道病毒71型（Enterovirus 71, EV71）是近年來在我國持續(xù)爆發(fā)的人手足口病的主要病原體。EV71病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白3C是一類半胱氨酸蛋白酶，對病毒前體蛋白的加工和病毒成熟具有重要作用。通過抑制病毒蛋白酶功能，阻斷病毒復(fù)制，實現(xiàn)抗病毒治療是是手足口病臨床新藥創(chuàng)制研究的重要方向。
南開大學(xué)尚魯慶副教授和尹正教授的研究團(tuán)隊基于EV71病毒3C蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)，利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計算機輔助藥物設(shè)計手段，設(shè)計合成了一系列具有羥基氰類EV71病毒3C蛋白酶抑制劑，進(jìn)行分子和細(xì)胞水平的生物活性評價。較之文獻(xiàn)報道的活性*的3C蛋白酶抑制劑，羥基氰類抑制劑 (1S,2S,2’S,5S)-12和(1R,2S,2’S,5S)-12的生物活性提高了約80倍（IC50 = 0.24 ± 0.04 µM; EC50 = 0.045 ± 0.008 µM）。同時，該研究團(tuán)隊解析了羥基氰類抑制劑(1R,2S,2’S,5S)-9與EV71 3C蛋白酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡述了羥基氰與3C蛋白催化中心的作用模式。因此，羥基氰的高活性和高選擇性，為半胱氨酸蛋白酶抑制劑的研究提供了一個非常有應(yīng)用前景的功能性基團(tuán)。
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