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NRMT1 催化著絲粒組蛋白CENP-A的氨基末端甲基化
日前，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤研究組在《基因與發(fā)育》雜志發(fā)表了題為《NRMT1催化組蛋白氨基末端甲基化的分子機(jī)制》的論文，報(bào)道了人源氨基末端甲基轉(zhuǎn)移酶NRMT1與人著絲粒組蛋白CENP-A的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并通過一系列生化實(shí)驗(yàn)，闡明了NRMT1識(shí)別組蛋白底物并進(jìn)行氨基末端甲基化的分子機(jī)制。本工作進(jìn)一步揭示了組蛋白修飾調(diào)控的復(fù)雜度和精密性。
組蛋白甲基化，通常情況下，被認(rèn)為發(fā)生在賴氨酸和精氨酸殘基側(cè)鏈上，是一類重要的表觀遺傳修飾密碼，在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)組織及DNA修復(fù)等多種過程中發(fā)揮重要功能。近年來才有報(bào)道表明哺乳動(dòng)物中組蛋白甲基化也可以發(fā)生在N-末端的alpha氨基上。
李海濤研究組的工作闡明了NRMT1根據(jù)底物氨基末端前三位殘基序列“Xaa-Pro-Lys/Arg”（Xaa表示為小側(cè)鏈殘基）選擇性識(shí)別并催化底物發(fā)生氨基端甲基化的分子機(jī)理。結(jié)構(gòu)分析還表明，NRMT1與其他SAM依賴的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶家族（SAM-MTase）成員，如DOT1L（組蛋白H3賴氨酸79甲基化轉(zhuǎn)移酶）和PRMT7（一種組蛋白精氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶）等的核心催化結(jié)構(gòu)域高度相似，但與常見的SET結(jié)構(gòu)域家族組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶差異很大。
本研究成果對(duì)于理解其他NRMT家族成員如何完成催化以及NRMT1如何催化其他蛋白底物等有著重要借鑒意義，同時(shí)也為基于結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)改造以及后續(xù)生理功能實(shí)驗(yàn)提供了分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
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