齊一生物科技（上海）有限公司
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【新聞事件】：這周的N. Eng. J. Med.正式發(fā)表了PD-1抗體Opdivo在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的三期臨床結(jié)果。在這個(gè)叫做Chechmate-057的試驗(yàn)中，使用鉑類藥物后復(fù)發(fā)的晚期肺癌患者使用Opdivo中值生存期為12.2個(gè)月而使用多西他賽為9.4個(gè)月。兩種藥物應(yīng)答率分別為19%和12%，18個(gè)月生存率分別為39%和23%。PD-L1陽性患者療效更好。Opdivo組3-4級(jí)不良反應(yīng)率為10%，多西他賽組為54%。但Opdivo組PFS較多西他賽組短（2.3對(duì)4.2個(gè)月）雖然1年無進(jìn)展率明顯占優(yōu)勢(shì)（19%對(duì)8%）。
【藥源解析】：Opdivo無論從生存率還是嚴(yán)重不良反應(yīng)都明顯優(yōu)于多西他賽。PFS短于多西他賽作者認(rèn)為是這個(gè)實(shí)驗(yàn)多西他賽的PSF高于歷史數(shù)據(jù)（~3個(gè)月）。實(shí)驗(yàn)允許進(jìn)展后使用化療藥物，23%的Opdivo組患者進(jìn)展后使用了多西他賽。所以也有人認(rèn)為是因?yàn)槎鄶?shù)患者對(duì)Opdivo無應(yīng)答，進(jìn)展之后使用化療才開始出現(xiàn)應(yīng)答。但Opdivo為肺癌患者所做的zui大貢獻(xiàn)是少數(shù)應(yīng)答者的應(yīng)答持久性。雖然使用Opdivo一年后有80%病人腫瘤惡化，但有52%的應(yīng)答者在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)沒有復(fù)發(fā)，而多西他賽組只有14%沒有復(fù)發(fā)。
Opdivo如同把樂透彩的大獎(jiǎng)中獎(jiǎng)率提高幾倍，雖然中10塊20塊的人數(shù)并沒有顯著增加。沒人買彩券是為了掙20塊錢的小獎(jiǎng)，增加這類獎(jiǎng)的中獎(jiǎng)率雖然也增加平均回報(bào)但沒有太大意義，但是如果把大獎(jiǎng)從1個(gè)增加到5個(gè)會(huì)大大增加消費(fèi)者興趣。同樣癌癥患者花高價(jià)、忍受嚴(yán)重副作用不是為了延長(zhǎng)2-3個(gè)月壽命，而是希望有治愈機(jī)會(huì)。所以把每個(gè)病人壽命延長(zhǎng)2.8個(gè)月（中值OS差異）在我看來不如把少數(shù)病人治愈。這正是Opdivo的療效優(yōu)勢(shì)所在。一半的病人使用Opdivo一樣一年后死去，但少數(shù)病人有可能有很持久的應(yīng)答。
當(dāng)然長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)還沒有，如果真的能治愈部分患者我認(rèn)為這一來給所有患者一個(gè)生存希望，另外也為以后通過組合療法擴(kuò)大治愈人群奠定一個(gè)基礎(chǔ)。當(dāng)然這絕不是一件容易的事。PFS曲線揭示這個(gè)肺癌人群的不幸命運(yùn)。無論使用哪種藥物，40-50%的患者3個(gè)月內(nèi)快速惡化，不到一年就死去。治愈這類患者僅靠PD-1抑制劑的衍生組合希望渺茫，還需要更有效的治療手段。
FDA兩個(gè)禮拜前批準(zhǔn)Opdivo用于非鱗狀肺癌并未限制在PD-L1陽性患者使用，但這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明在PD-L1陰性患者Opdivo和多西他賽的生存率相同（雖然嚴(yán)重不良反應(yīng)率要低）。鑒于Opdivo每年15萬美元的藥價(jià)，似乎PD-L1陰性患者不應(yīng)該Opdivo，而是應(yīng)該使用多西他賽。如果沒有應(yīng)答再使用更為昂貴的Opdivo。
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