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酶催化技術(shù)在化學(xué)制藥領(lǐng)域的應(yīng)用

作為工業(yè)生物技術(shù)的核心，酶催化技術(shù)被譽(yù)為工業(yè)可持續(xù)發(fā)展zui有希望的技術(shù)。*院士歐陽平凱表示：生物催化和生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，將是我國生物化工行業(yè)實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)方式變更，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整與清潔制造的有力保證。而近年來，隨著手性技術(shù)和綠色化學(xué)的興起，酶催化作為手性技術(shù)和綠色化學(xué)的一個(gè)重要組成部分，成為現(xiàn)代生物學(xué)和化學(xué)交叉領(lǐng)域里zui活躍的研究領(lǐng)域之一，許多酶催化工藝已經(jīng)用于手性藥物，農(nóng)藥等精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)中并且有穩(wěn)步上升，快速發(fā)展的趨勢(shì)。

酶催化具有自己*的特點(diǎn)，酶催化劑反應(yīng)條件溫和，具有很高的區(qū)域選擇性和立體選擇性，并且反應(yīng)大多數(shù)可在水中進(jìn)行。隨著制藥工業(yè)對(duì)手性化合物的需求日益增長，和人類環(huán)保意識(shí)的增加酶催化工藝作為一種綠色的手性技術(shù)已成為目前化學(xué)制藥領(lǐng)域中研究和應(yīng)用的熱點(diǎn)之一，近年來隨著生物技術(shù)的發(fā)展及基因工程的應(yīng)用，酶催化劑的性能得到了很大的提高，酶的生產(chǎn)成本也有了顯著的降低，人們對(duì)酶催化劑也有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，對(duì)一些傳統(tǒng)概念的認(rèn)識(shí)也有了很大的改變，比如，過去人們認(rèn)為酶催化只能在水溶液，室溫下進(jìn)行，但自從Klibanow在20世紀(jì)80年代早期發(fā)現(xiàn)酶可以再有機(jī)溶劑中催化有機(jī)反應(yīng)以來，形成了一門新的研究領(lǐng)域——非水介質(zhì)中的酶的催化反應(yīng)，并在醫(yī)藥和精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)中得到廣泛的應(yīng)用。又例如人們傳統(tǒng)上認(rèn)為酶的穩(wěn)定性差，但這一說法目前看來并不全面，如鍵合到載體上的青霉素?；冈谒馇嗝顾?/span>G轉(zhuǎn)變6-氨基青霉素烷酸時(shí)，至少可用1000次以上。Klibanov     還發(fā)現(xiàn)有些酶甚至可以在100℃仍能進(jìn)行催化反應(yīng)，在某些溶媒如離子液體中，脂肪酶在50℃的活性半衰期為400小時(shí)，100℃時(shí)至少為60小時(shí)，zui近有研究報(bào)道，脂肪酶在有機(jī)溶劑中溫度喂120℃時(shí)仍能進(jìn)行有效催化反應(yīng)，在離子液體中和超臨界二氧化碳中甚至可以達(dá)到150℃。說明在某些介質(zhì)中有些酶有足夠的穩(wěn)定性。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，許多活性小肽在機(jī)體內(nèi)是以大分子形式合成，然后經(jīng)降解和分泌行駛其功能的。某些天然蛋白質(zhì)分子量很大，但其活性部位卻很小，往往一段連續(xù)的小肽就能表現(xiàn)其活性。蛋白質(zhì)酶解反應(yīng)是改善蛋白質(zhì)底物理化和功能特性的一種重要手段，其酶解底物活性多肽是治療諸多疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿?、癌癥、艾滋病等）的或潛在藥物，在制藥領(lǐng)域已經(jīng)取得了廣泛的應(yīng)用。

在傳統(tǒng)的制藥工藝中，試用酶降解技術(shù)的以生化類藥品為主。利用酶解方法，使原料蛋白質(zhì)類前體降解，然后分離其中的活性片段，如腦蛋白水解物、肝水解肽、水解蛋白等，其水解產(chǎn)物中含有多種活性小肽，游離氨基酸等組分臨床療效確切。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，酶解工藝結(jié)合目前新的分離和檢測技術(shù)，特別是以親和色譜為基礎(chǔ)的各種方法和儀器，可以從一組混合物中快速有效的發(fā)現(xiàn)、分離這些活性小肽，為新藥開發(fā)提供一個(gè)全新的途徑。

近年來，對(duì)于海洋生物的研究不斷深入，人類開始向海洋生物索取功能蛋白和特殊活性物質(zhì)，用以研制藥物和開發(fā)功能食品。利用水產(chǎn)蛋白開發(fā)酶降解血壓肽（如蛋白酶水解沙丁魚），較普通化學(xué)合成降壓藥具有*的優(yōu)勢(shì)、加之其明顯的降壓效果、近年來備受研究界的矚目。海參蛋白經(jīng)酶降解后可產(chǎn)生多種氨基酸與功能小肽，具有*的藥用價(jià)值。

酶工程的zui初十年里，主要重點(diǎn)還是在發(fā)展固定化方法和載體上，探索其應(yīng)用的可能性。*代固定化生物催化劑的特征是單酶的固定化，發(fā)展了吸附、共價(jià)、交聯(lián)和包埋等數(shù)十種固定化方法。現(xiàn)已有20多種利用單酶活力的固定化生物催化劑在世界上獲得了工業(yè)上的應(yīng)用。而在大多數(shù)生物化學(xué)產(chǎn)品中，生物化學(xué)的合成和轉(zhuǎn)化必須依賴一連串酶反應(yīng)，而且需要輔助因子NADPH和ATP的參與。早在70年代初就已經(jīng)嘗試過將催化順序反應(yīng)的幾種酶共固定，發(fā)現(xiàn)物質(zhì)轉(zhuǎn)化的速度比溶液中的酶混合度高。70年代后期，輔酶的保持和再生又特別受到重視。ATP和NAD的大分子化可保持在半透膜內(nèi)，往返于催化合成的酶與再生它們的酶之間。已知的酶有50％以上需要輔酶因子的存在參與酶促反應(yīng)。ATP、FAD、NAD、PLP和P的再生都可能通過固定化技術(shù)獲得不同程度的解決，其中包括這些輔酶因子的固定化與其他酶促反應(yīng)相偶聯(lián)或?qū)o因進(jìn)行化學(xué)裝飾及利用這些輔因的類似物與衍生物等。而實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)固定化輔因及其衍生物對(duì)酶的活力具有良好作用。

據(jù)不*統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用酶工程技術(shù)所產(chǎn)生的工業(yè)產(chǎn)值已達(dá)幾百億美元，已形成工業(yè)化規(guī)模的應(yīng)用領(lǐng)域有:淀粉制糖工業(yè)、乳制品工業(yè)、其他食品與發(fā)酵工業(yè)、氨基酸工業(yè)。目前，固定化酶正日益成為工業(yè)應(yīng)用方面的主力軍，在化工醫(yī)藥、輕工食品、環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域?qū)l(fā)揮巨大的作用。尤其在有機(jī)酸如檸檬酸、蘋果酸、L-天冬氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸以及藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方面都有可能應(yīng)用酶工程技術(shù)進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)，從而極大程度地改變醫(yī)藥工業(yè)和發(fā)酵工業(yè)的生產(chǎn)方式。包括輔助因子再生系統(tǒng)在內(nèi)的固定化多酶系統(tǒng)現(xiàn)正成為酶工程應(yīng)用領(lǐng)域的主角。固定化基礎(chǔ)工程菌、工程細(xì)胞以及固定化技術(shù)與連續(xù)生物反應(yīng)器的巧妙結(jié)合，將導(dǎo)致整個(gè)發(fā)酵工業(yè)和化學(xué)合成工業(yè)的根本性變革。

而對(duì)于制藥工業(yè)來講，制藥工業(yè)存在了五個(gè)特點(diǎn)。（1）高度的科學(xué)性，技術(shù)性。（2）生產(chǎn)分工細(xì)致、質(zhì)量要求嚴(yán)格。（3）生產(chǎn)技術(shù)復(fù)雜、品種多、劑型多。（4）生產(chǎn)的比例性、連續(xù)性。（5）高投入、高產(chǎn)出、益。對(duì)于制藥工業(yè)而言，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，早期的手工作坊方式的生產(chǎn)藥物逐步被機(jī)械替代，制藥生產(chǎn)企業(yè)中現(xiàn)代化的儀器、儀表、電子技術(shù)和自控設(shè)備得到了廣泛的應(yīng)用，無論是產(chǎn)品設(shè)計(jì)、工藝流程的確定，還是操作方法的選擇，都有嚴(yán)格的要求，必須依據(jù)科學(xué)技術(shù)知識(shí)，采用現(xiàn)代化的設(shè)備，才能合理地組織生產(chǎn)，促進(jìn)藥品生產(chǎn)的發(fā)展。當(dāng)然，這些條件也對(duì)酶催化技術(shù)在化學(xué)制藥中提供了更加嚴(yán)峻的要求。而與此同時(shí)，為了追求更大的效益和更高的技術(shù)，科學(xué)家們也在努力進(jìn)行科學(xué)研究實(shí)驗(yàn)，使酶催化技術(shù)能在化學(xué)制藥中占據(jù)一個(gè)更加重要的地位。

藥物的合成反應(yīng)往往需要催化劑，很多都是在溶劑中完成的，而且在制劑生產(chǎn)中也常用到各種溶劑，催化劑或溶劑的綠色化對(duì)保護(hù)環(huán)境是非常重要的。酶是生物細(xì)胞中產(chǎn)生的有機(jī)催化體，利用酶催化反應(yīng)來制備醫(yī)藥產(chǎn)品和中間體是清潔技術(shù)的重要領(lǐng)域。例如甾體激素的A環(huán)芳構(gòu)化和C-10位上引入羥基，維生素C的兩步微生物氧化等。今年來酶催化反應(yīng)在改進(jìn)氨基酸、半合成抗生素的生產(chǎn)工藝以及酶動(dòng)力學(xué)拆分等方面取得了顯著的進(jìn)展。大量的化學(xué)反應(yīng)在溶劑狀態(tài)下進(jìn)行，使用安全、無毒制劑，實(shí)現(xiàn)溶劑的循環(huán)使用是發(fā)展方向。

而對(duì)于我國而言，我國的化學(xué)制藥工業(yè)已經(jīng)向創(chuàng)新和改進(jìn)生產(chǎn)工藝方向發(fā)展，這無疑也對(duì)酶催化技術(shù)在化學(xué)制藥方面提出了更高的要求，1993年我國修改了法已經(jīng)實(shí)施，2001年我國加入了WTO，這兩件事對(duì)我國的醫(yī)藥*面產(chǎn)生了很大的影響，促使我國醫(yī)藥工業(yè)改變了長期以來化學(xué)藥品以仿制為主的局面，促使我國醫(yī)藥科技與接軌，促進(jìn)醫(yī)藥工業(yè)與合作，引進(jìn)*生產(chǎn)技術(shù)及產(chǎn)品，對(duì)于迅速提高我國制藥工業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)水平既帶來了動(dòng)力也帶來了壓力。針對(duì)我國化學(xué)藥品生產(chǎn)所面臨的新形勢(shì)，首先在戰(zhàn)略上要把化學(xué)藥品研究從仿制為主轉(zhuǎn)變到創(chuàng)新為主的軌道上來。創(chuàng)新新藥的指導(dǎo)思想是以創(chuàng)新新藥為重點(diǎn)，以與接軌為導(dǎo)向，以市場為目標(biāo)，堅(jiān)持高起點(diǎn)、高技術(shù)、益，實(shí)現(xiàn)藥品系列化、規(guī)范化、產(chǎn)業(yè)化和化。

我國的化學(xué)制藥技術(shù)及藥物的生產(chǎn)與研制已經(jīng)成為我國建設(shè)中的一個(gè)重要目標(biāo)，而酶催化技術(shù)在化學(xué)制藥中也占據(jù)了一個(gè)很重要的地位，我國的生命科學(xué)及化學(xué)領(lǐng)域的研究人員正在努力的對(duì)化學(xué)制藥技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)和提高，爭取為我國的化學(xué)制藥技術(shù)做出更大的貢獻(xiàn)。酶催化制藥技術(shù)作為制藥技術(shù)中的重中之重，正受到各地更高的關(guān)注，它的發(fā)展也關(guān)系到中國制藥技術(shù)，乃至中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展?fàn)顩r。

綜上所述，酶催化已經(jīng)成為有機(jī)合成和制藥工業(yè)的重要手段。隨著酶催化工程方面的發(fā)展以及可用酶的增加，將會(huì)有更多的工藝用于精細(xì)化學(xué)品和制藥工業(yè)。酶催化僅僅是一個(gè)年輕德科學(xué)，發(fā)展空間巨大，其未來的發(fā)展前景也是*的。