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商品化酶的多樣化促進(jìn)酶催化劑在醫(yī)藥中間體合成上的應(yīng)用

隨著新型作用機(jī)理的藥物分子相繼被開發(fā)出來，其分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性無論是大分子還是小分子都在持續(xù)增長。對(duì)于小分子藥物，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性通常表現(xiàn)為更多的手性中心，而其中只有*的活性異構(gòu)體。過去的30年中，人類投入了大量資源開發(fā)了一系列生產(chǎn)手性醫(yī)藥中間體的工具和方法，經(jīng)典的方法有手性拆分和手性色譜制備，而種類繁多手性化學(xué)催化劑更是不對(duì)稱轉(zhuǎn)化合成復(fù)雜手性藥物中間體的方便、快捷和的工具。如今，隨著各種酶類大規(guī)模商業(yè)化開發(fā)技術(shù)的成熟，立體選擇性合成用酶催化劑越來越多的應(yīng)用到活性中間體甚至手性藥物的合成上。在化學(xué)催化不斷進(jìn)步的同時(shí)，手性化學(xué)迎來了更激動(dòng)人心的領(lǐng)域—合成生物學(xué)，更具體來說就是使用多種生物酶在一鍋內(nèi)(或生物體內(nèi))催化串聯(lián)反應(yīng)合成藥物或其中間體。

而從近年來的報(bào)道來看，在化學(xué)和生物轉(zhuǎn)化方面還沒有任何重大突破，仍然是在現(xiàn)有的技術(shù)上持續(xù)不斷的改進(jìn)。對(duì)于醫(yī)藥工業(yè)，這些進(jìn)步包括工藝技術(shù)，如連續(xù)流化學(xué)，使得大規(guī)模應(yīng)用這些技術(shù)成為可能。但需要強(qiáng)調(diào)的是在手性合成工業(yè)中，精心設(shè)計(jì)的串聯(lián)反應(yīng)愈發(fā)重視綠色環(huán)保、條件溫和、原子經(jīng)劑性、反應(yīng)步驟少、水相規(guī)?；⑶沂褂脽o害原料、更少且可循環(huán)催化劑。我們已經(jīng)擁有很多手段來得到對(duì)映選擇性高達(dá)99.9%的醫(yī)藥中間體，而面臨的挑戰(zhàn)在某種程度上演化為從眾多的方法中選擇一種*的方法。

路線開發(fā)關(guān)鍵是需要建立在好的化學(xué)工藝之上，事實(shí)上，在選擇手性技術(shù)之前就應(yīng)該解決路線問題。不能僅僅為達(dá)到手性目的而使用手性技術(shù)，而應(yīng)該以更的方式來實(shí)施。從前手性底物出發(fā)設(shè)計(jì)一條巧妙的合成路線與找到一種的手性催化劑同等重要。

手性化學(xué)的綠色化

由于生物催化反應(yīng)條件溫和，通常以水為溶劑，產(chǎn)生更少廢物，且具備的立體選擇性，從而使其當(dāng)代綠色化工發(fā)展的新趨勢(shì)。生物催化已經(jīng)邁過了概念驗(yàn)證階段，如今，能應(yīng)用到醫(yī)藥生產(chǎn)上的一系列的酶類都有大量的商品化供應(yīng)。例如，多種商品化規(guī)模的轉(zhuǎn)氨酶和脫氫酶用來立體選擇性催化合成藥物中間體的關(guān)鍵手性模塊。

分子工程的進(jìn)步

隨著分子生物學(xué)、代謝工程和生物信息學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域的深入融合發(fā)展，可供催化合成的新型酶催化劑不斷增加，科技的進(jìn)步也使得具備高選擇性催化轉(zhuǎn)化的酶可以在可接受的時(shí)間內(nèi)被開發(fā)出來。事實(shí)上，幾個(gè)月內(nèi)就可以成功開發(fā)為特定的用途定制的酶催化劑，無需耗費(fèi)長時(shí)間和高成本。在很多情況下，生產(chǎn)相同的產(chǎn)品，使用手性配體的成本要比使用酶催化劑的花費(fèi)更大?，F(xiàn)如今，對(duì)特定生物體內(nèi)感興趣的基因進(jìn)行識(shí)別已經(jīng)非常容易，而一條基因的合成也僅需1000RMB左右。

酶的獲取

酶催化劑的價(jià)格合理且獲取方便，再加上生物催化工藝的綠色可持續(xù)性，使得在醫(yī)藥開發(fā)的前期階段就考慮酶催化劑的應(yīng)用成為可行。與已具備*GMP準(zhǔn)則的化學(xué)催化不同，生物催化GMP準(zhǔn)則才開始著手準(zhǔn)備，各國都在大力推進(jìn)酶在GMP規(guī)則下應(yīng)用的相關(guān)細(xì)則的制定，依據(jù)GMP準(zhǔn)則來應(yīng)用酶催化合成生產(chǎn)藥物將更為人所接受。盡管藥物化學(xué)工作者運(yùn)用新技術(shù)的意愿不太強(qiáng)烈，以往只是把酶催化作為傳統(tǒng)化學(xué)工藝的技術(shù)升級(jí)，而今天，鑒于酶催化的低成本和性，人們更趨向于在產(chǎn)品開發(fā)的zui初階段就開始考慮酶催化的應(yīng)用。

一個(gè)典型的案例是由默克公司實(shí)施的酶催化技術(shù)升級(jí)工藝(1)。糖尿病治療藥物西它列汀(sitagliptin)，老生產(chǎn)工藝是貴金屬銠催化烯胺的不對(duì)稱氫化，現(xiàn)在已經(jīng)由不對(duì)稱酶催化酮還原氨化所替代，而酶催化劑則是通過定向進(jìn)化開發(fā)的一種穩(wěn)定而的固定化轉(zhuǎn)氨酶。酶的開發(fā)是與Codexis合作10個(gè)月內(nèi)完成的，該酶催化工藝使得生產(chǎn)效率提升了56%，產(chǎn)率增加10%-13%，廢物排放減少19%，在2009年完成了工廠規(guī)模的生產(chǎn)并于2012年四月通過了FDA的審批(2)。

2012年，Arnold教授改造了一種細(xì)菌CYP450酶，這種酶可以高立體和對(duì)映選擇性的催化重氮酯類化合物形成的卡賓與芳基取代的烯烴形成手性的環(huán)丙烷類化合物，而這種酶催化環(huán)丙烷過程目前在自然界還沒有觀察到(3)。

獲取可接受性

近年來，合成生物學(xué)的理念已經(jīng)越來越被人們所接收，藥物公司、合同生產(chǎn)者以及學(xué)術(shù)研究人員正在致力于用多酶耦合系統(tǒng)催化選擇性級(jí)聯(lián)反應(yīng)合成復(fù)雜手性分子并實(shí)現(xiàn)工程化的研發(fā)。zui終的目標(biāo)是通過功能基因的打開和關(guān)閉使細(xì)胞內(nèi)的酶能夠從起始的基礎(chǔ)原料轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的高附加值光學(xué)純藥物分子或活性中間體。目前的研究還雖然處于初始階段，但仿生化學(xué)研究意義重大，科學(xué)家對(duì)此領(lǐng)域興趣濃厚，而且大自然復(fù)雜的生物系統(tǒng)為我們提供眾多可借鑒的生物轉(zhuǎn)化過程。

ChiroTech公司成功開發(fā)了一種雙酶體系催化動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(DKR)非天然alfa-氨基酸的工藝。公司克隆并重組了一種N-乙酰化氨基酸消旋酶(NAAAR)，這種酶與L-或D-氨基酸?；嘎?lián)合使用，可以水解拆分N-乙?；被岬耐瑫r(shí)使其不斷的消旋，從而實(shí)現(xiàn)氨基酸的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。由于其效率高且底物適用廣，對(duì)許多N-乙酰化氨基酸都適用，所以應(yīng)用廣泛，產(chǎn)物對(duì)映選擇性純度通常能達(dá)到99%。

不可太倚賴化學(xué)催化

盡管新紀(jì)以來令人激動(dòng)的領(lǐng)域始終圍繞著生物催化，但化學(xué)催化將仍然在藥物生產(chǎn)中占據(jù)著重要的位置，醫(yī)藥工業(yè)中非常重要的不對(duì)稱氫化反應(yīng)更是難以被替代?；瘜W(xué)催化在持續(xù)發(fā)展，一些新的催化反應(yīng)不斷被發(fā)現(xiàn)，到期的手性配體將進(jìn)一步的降低化學(xué)催化的成體從而促進(jìn)其應(yīng)用的推廣。此外，化學(xué)催化對(duì)于化工產(chǎn)品的制造有著更強(qiáng)的吸引力，通過投資于新型合成路線的開發(fā)而不僅僅是手性催化技術(shù)，可以使得產(chǎn)品生產(chǎn)更有效率而成本也會(huì)相對(duì)傳統(tǒng)方法更低。

串聯(lián)有機(jī)催化

有機(jī)催化在手性轉(zhuǎn)化中顯示出巨大的應(yīng)用潛力，特別是在串聯(lián)合成反應(yīng)中，例如普林斯頓大學(xué)的David MacMillan教授所開發(fā)的一系列有機(jī)催化反應(yīng)。隨著對(duì)有機(jī)催化劑所要求的催化微環(huán)境的深入理解，人工設(shè)計(jì)的有機(jī)催化劑將具有更高的潛力。ChiroTech公司發(fā)現(xiàn)有機(jī)催化在工業(yè)上應(yīng)用的可能性并計(jì)劃在幾個(gè)月內(nèi)上馬一條有機(jī)催化的合成工藝線路。

MacMillan的有機(jī)串聯(lián)催化路徑也遵循生物合成的理念，包括成功的整合不同的活性位點(diǎn)，達(dá)到一步操作多步轉(zhuǎn)化生成多個(gè)立體中心位點(diǎn)，得到復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物。zui近，他們以九步反應(yīng)成功實(shí)現(xiàn)(−)-minovincine的對(duì)映選擇性全合成(4)。

相信在不對(duì)稱合成技術(shù)中充分融合已有的化學(xué)、有機(jī)和生物催化技術(shù)，并zui大限度的發(fā)揮其各自的優(yōu)勢(shì)，必能設(shè)計(jì)出更多更的串聯(lián)反應(yīng)，使其成為綠色可持續(xù)的商業(yè)規(guī)模工藝路線，生產(chǎn)手性純的藥物及活性中間體。

References
1. C. K. Savile et al., Science, 329 (5989), 305-309, (2010).
2. Merck, Case Study: A Journey To Revolutionize Drug Manufacturing. In an industry charged with helping the world’s populations be well, green chemistry is a critical tool. http://www.merckresponsibility.com/wp-content/uploads/2013/07/green_chemistry.pdf . Accessed 1/30/2014.
3. P. S. Coelho et al., Science 339 (6117), 307-310, (2013).
4. B.N. Laforteza et al., Angew. Chem. Int. Ed. 52 (43), 11269 -112, (2013).