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【摘要】本文針對小容量注射劑滅菌工藝進行探討，由于大多數(shù)企業(yè)目前采用100℃對小容量注射劑進行滅茵，此工藝無法滿足F0≥8，

通過實驗采用F0≥8的滅菌方式，考查滅菌后產(chǎn)品各參數(shù)變化。主要討論了滅菌后pH、含量、有關(guān)物質(zhì)及可見異物等在各階段變化。

【關(guān)鍵詞】小容量注射劑 滅菌工藝 參數(shù)變化

1 引言

如何理解zui終滅菌產(chǎn)品無菌的標準?就濕熱滅菌而言，存在一種

F0>8即為滅菌*的標準。這種理解實際是不全面的。在制藥企業(yè)

的實踐中，耐熱性差的產(chǎn)品，在F0<8時，只要強化工藝控制手段，仍能

達到無菌的標準，相反，當工藝失控時，F(xiàn)0>8時，也不一定能達到無菌

的要求。

各國藥典中對無菌的標準是如何表示的呢?

歐洲藥典在無菌產(chǎn)品制備法中這樣論述：對zui終滅菌產(chǎn)品來說，水

針劑的標準滅菌條件是121℃ ，15rain。也可采用其他溫度及時間參

數(shù)，只要能有效地證明所采用的工藝和監(jiān)控措施應(yīng)能確保無菌水平小

于1 0 。

USP24版中，無菌保證提到當用滅菌柜對無菌產(chǎn)品或關(guān)鍵性設(shè)備

進行zui終滅菌時，通常要求滅菌工藝賦予產(chǎn)品的無菌保證值達到106。

BP2005版中明確規(guī)定：除對滅菌程序進行驗證外，還必須在涉外

生產(chǎn)過程中連續(xù)的、嚴格的對微生物進行監(jiān)控，證明污染菌指標低于

設(shè)定的限度，以使污染品在zui終產(chǎn)品中所占概率低于百萬分之一。

2005版中國藥典附錄xⅧ滅菌法闡述濕熱滅菌條件通常采用121℃，

15min、121℃ ，30min或116~C，40min的程序，也可采用其他溫度和

時間參數(shù)，但必須保證物品滅菌后的SAL≤ 10 。

從以上情況可以看出，污染概率低于百萬分之一是*的標

準。

2 正文

由于產(chǎn)品穩(wěn)定性及傳統(tǒng)滅菌工藝，目前我國大多數(shù)小容量注射劑

企業(yè)采用蒸汽或水浴滅菌，時間采用15-45rain，要滿足F0≥8，滅菌時

間要17h，但在實際操作過程中遠遠達不到這樣的滅菌時間。

在新產(chǎn)品開發(fā)時，除根據(jù)藥典通則、GMP要求外，滅菌程序還應(yīng)

當考慮被滅菌產(chǎn)品的完整性、穩(wěn)定性、無菌保證及經(jīng)濟性等多方面因

素。

（1）針對目前小容量注射劑滅菌工藝現(xiàn)狀，我們選擇不同滅菌工藝

進行了大量試驗，試驗條件如下表1。

滅菌參數(shù)：A：121℃15min（F0=15）

B：115℃ ，30min（F0=7．53）

加速試驗條件為：40E±2℃ 、75％ ±5％，

加速箱型號為：SHH一400SD

含量及有關(guān)物質(zhì)測定所選擇儀器為：Aglientl 100色譜儀

天平型號為：梅特勒xS105

各品種試驗結(jié)果如下：

（1）胞磷膽堿鈉注射液

規(guī)格：2mL：0．25g

原料廠家：I；1本協(xié)和

原料批號：R044一IZ60923—07020702

結(jié)果分析：采用不同的滅菌工藝，從加速試驗結(jié)果可以看出胞磷膽

堿鈉注射液檢測指標中，滅菌溫度與時間對5／胞苷酸沒有影響，但是

表1 不同滅菌工藝的試驗條件

CHINA FOREIGN MEDICAL TREATMENT 中外醫(yī)療 l 1 5__

單一雜質(zhì)受影響較大，在加速六個月時2種實驗產(chǎn)品均不符合要求，總

雜指標在121℃，15min 、l15℃，30min滅菌加速后已接近藥典標

準，基于安全考慮不能通過改變滅菌工藝提高無菌保證水平，應(yīng)考慮其

他措施。

（2）利巴韋林注射液（表2）

規(guī)格：2協(xié)L：0．1g

原料廠家：新鄉(xiāng)制藥股份公司

原料批號：Ro41-20061218-07012404

出利巴韋林注射液滅菌前后、加速6個月各項參數(shù)均符合規(guī)定，

因此可以考慮通過改進滅菌工藝來提高無菌保證水平。

（3）鹽酸多注射液（表3）

規(guī)格：2mL：0．1g

原料廠家：河北中盛制藥股份有限公司

原料批號：Re208—105070302—07081701

結(jié)果分析：采用不同的滅菌工藝進行，從加速試驗結(jié)果可以看出鹽

酸多注射液滅菌前后、加速6個月各項參數(shù)均符合規(guī)定，因此可

以考慮通過改進滅菌工藝來提高無菌保證水平。

我們還對以下品種進行了實驗、考察，結(jié)果如下：復(fù)方氨林巴比

妥注射液加速6個月時巴比妥含量有一個明顯下降，因此基于療效考

慮不能通過改變滅菌工藝而提高無菌保證水平，應(yīng)考慮其他措施。鹽

酸林可霉素注射液滅菌前后、加速6個月各項參數(shù)均符合規(guī)定，但是

含量下降較明顯，可以考慮通過提高投料量來解決改變滅菌工藝造成

的含量在效期內(nèi)可能不合格，因此可以考慮改進滅菌工藝來提高無菌

保證水平。維生素B6注射液、二羥丙茶堿注射液硫酸慶大霉素注

表2 利巴韋林注射液

1 1 6 中外醫(yī)療CHINA FOREIGN MEDICAL TREATMENT

綜述

射液滅菌前后、加速6個月各項參數(shù)均符合規(guī)定，因此可以考慮通過

改進滅菌工藝來提高無菌保證水平。

由以上數(shù)據(jù)分析得出部分產(chǎn)品不能耐受F0≥8的滅菌條件，可以

通過參照滅菌決策樹選擇產(chǎn)品的整個工藝過程來保證產(chǎn)品無菌質(zhì)量。

對干部分產(chǎn)品無法耐受121℃ ，1 5min滅菌，不能達NF0≥8的要

求，為了保證小容量注射劑的無菌，可以采取以下措施：

（1）進行深入的工藝研究，提高產(chǎn)品的耐熱性。例如，通過嚴格控

制藥液中氧的含量，通?？刹捎萌軇┏涞獨?、在生產(chǎn)的各個工藝環(huán)節(jié)

進行充氮保護。采用有效的充氮保護后，許多產(chǎn)品可以進行121℃滅

菌，這比原來的100~C，30min程序的無菌保證提高了一個級別。

（2）在無法提高產(chǎn)品耐熱性的情況下，嚴格控制原料微生物、滅菌

前各工序產(chǎn)生的的污染，也是提高無菌保證的有效途徑。

（3）在無菌藥品生產(chǎn)中，盡可能減少人員操作所致污染風(fēng)險，除必要

著裝、清潔和消毒措施外，還應(yīng)特別注意，操作人員不得裸手接觸已清

潔的產(chǎn)品容器，或已滅菌的過濾器、灌裝用器具等與產(chǎn)品接觸部位。

（4）水是注射劑原料，還是用于清潔與產(chǎn)品相接觸的容器、密封材

料、藥液過濾器和其它配制設(shè)備等清潔劑，因此必須有效地控制水系

統(tǒng)的微生物污染水平及內(nèi)毒素水平。

（5）為了防止空氣中耐熱菌污染生產(chǎn)系統(tǒng)，有必要將已清潔／滅菌

的藥品容器、器具及整個的灌裝機置于局部單向流的保護之下。凈化

空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)置及潔凈區(qū)環(huán)境的建立和維持，在有效控制微粒的同時。

也在很大程度上自然地消除了塵埃包藏芽孢，避免了造成難以滅菌的

風(fēng)險。基于同一原因，注射用水及純化水貯罐有必要安裝0．22um~

吸過濾器；歐美及WHOGMP無菌藥品指南中提到，應(yīng)在灌裝前將小容

量注射劑的藥液進行除菌過濾，其基本出發(fā)點，也是為了消除藥液被熱

芽胞污染，以致難以*滅菌的不利因素。除菌過濾及凈化空調(diào)系統(tǒng)，

兩者相輔相成，它們是無菌保證的重要基礎(chǔ)l 。

以上提到的這些做法，都值得無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)深思并在實踐中

加以采用。

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