2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了兩位美國科學(xué)家：羅伯特·萊夫科維茨（Robert J. Lefkowitz）和布萊恩·科比爾卡（Brian K. Kobilka），他們因“G蛋白偶聯(lián)受體”研究領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)而獲獎(jiǎng)。
這一久負(fù)盛名的受體家族是zui的藥物靶標(biāo)分子，調(diào)控著細(xì)胞對(duì)激素，神經(jīng)遞質(zhì)的大部分應(yīng)答，以及視覺，嗅覺，味覺等。目前世界藥物市場(chǎng)上至少有三分之一的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑，據(jù)報(bào)道，目前上市的藥物中，前50種zui的藥物20%就屬于G蛋白受體相關(guān)藥物，比如充血性心力衰竭藥物Coreg，高血壓藥物Cozaar，乳腺癌藥物Zoladex等等。
關(guān)于GPCR介導(dǎo)的典型信號(hào)傳導(dǎo)，一般都認(rèn)為于細(xì)胞質(zhì)膜表面上，但是這種傳統(tǒng)觀點(diǎn)主要是基于有限的分析方法，以及無亞細(xì)胞分辨率條件下得出的結(jié)論。近期來自加州大學(xué)等處的一組研究人員提出了不同觀點(diǎn)——他們通過一種新技術(shù)，根據(jù)顯微得到的結(jié)果發(fā)現(xiàn)了這些受體從時(shí)間，空間，甚至功能上的不同信號(hào)波，指出了GPCR的動(dòng)態(tài)構(gòu)象新特征。
這種新技術(shù)就是一種特異構(gòu)象單鏈抗體，也稱為納米抗體（Nanobodies），這種抗體是具有完整功能的zui小抗體片段，代表著單蛋白鏈抗體中的zui重要結(jié)構(gòu)域，通常只在駱駝和其它一些動(dòng)物中天然存在。
由于這種抗體的體積小，靈活性強(qiáng)，因此能達(dá)到正?？贵w無法到達(dá)的蛋白區(qū)域，從而也被研究人員用于分析生物受體。事實(shí)上這些作用成分也參與了GPCRs和相關(guān)G蛋白活性形式的穩(wěn)定和結(jié)晶。這項(xiàng)研究則利用這些活性狀態(tài)特異性的納米抗體，解析了細(xì)胞中GPCRs和G蛋白信號(hào)何時(shí)與何地進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的。
研究人員利用納米抗體直接分析了β2-腎上腺素受體——這是一種典型的G-蛋白耦合受體，與其同源G蛋白Gs在活細(xì)胞中的激活，他們發(fā)現(xiàn)這種經(jīng)典的GPCR信號(hào)傳導(dǎo)既能在細(xì)胞質(zhì)膜上發(fā)生，也能在細(xì)胞內(nèi)涵體（endosomes）中發(fā)生。內(nèi)涵體是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)泡狀細(xì)胞器，它的釋放與細(xì)胞的內(nèi)吞作用（endocytosis）緊密相關(guān)。
研究表明在這個(gè)過程中，腎上腺素受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素，會(huì)如預(yù)期的一樣促進(jìn)質(zhì)膜和早期內(nèi)涵體膜上受體與G蛋白的激活。與此同時(shí)，在研究人員施用激動(dòng)劑后的幾分鐘內(nèi)，內(nèi)化受體也為細(xì)胞內(nèi)總cAMP水平做出貢獻(xiàn)。
這也就是說GPCR的激活能引起持續(xù)性G蛋白的離散形式，其內(nèi)化也有助于G蛋白介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)。這為此前關(guān)于這一研究領(lǐng)域的假設(shè)提供了確實(shí)的證據(jù)，而且也再次表明，大自然設(shè)計(jì)了許多精巧的連環(huán)作用機(jī)制，令細(xì)胞中的一些化學(xué)因子能傳遞豐富的生物學(xué)信息。
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