北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系朱衛(wèi)國教授實驗室在DNA損傷應(yīng)答過程中異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因組穩(wěn)定性調(diào)控的表觀遺傳學(xué)機(jī)制方面取得重要研究進(jìn)展，研究論文近日發(fā)表于綜合學(xué)科期刊《美國*院刊》（PNAS）。論文題目“Set7/9誘導(dǎo)的SUV39H1甲基化引起異染色質(zhì)松散和基因組不穩(wěn)定”（Methylation of SUV39H1 by SET7/9 results in heterochromatin relaxation and genome instability） ，朱衛(wèi)國教授為通訊作者，他指導(dǎo)的博士研究生王冬來和周靜怡為共同*作者。
內(nèi)外界刺激誘導(dǎo)的DNA損傷是導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)異常、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的重要因素，而有效的DNA修復(fù)則是應(yīng)對DNA損傷、維持細(xì)胞正常生存的重要手段。DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一是損傷位點附近染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的松弛：這一變化有利于暴露損傷位點、招募修復(fù)相關(guān)的蛋白復(fù)合物。這種結(jié)構(gòu)的變化主要是通過組蛋白的翻譯后修飾和染色質(zhì)重塑等表觀遺傳調(diào)控機(jī)制來實現(xiàn)的。
真核生物的染色質(zhì)根據(jù)其形態(tài)、組成和結(jié)構(gòu)的差異分為常染色質(zhì)和異染色質(zhì)，其中異染色質(zhì)對于染色體結(jié)構(gòu)的形成和基因組穩(wěn)定性的維持至關(guān)重要，異染色質(zhì)區(qū)域的DNA損傷如果不能有效修復(fù)往往造成基因組的不穩(wěn)定甚至細(xì)胞轉(zhuǎn)化。但目前對于異染色質(zhì)區(qū)域DNA損傷應(yīng)答的機(jī)制，尤其是損傷區(qū)域染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松弛的機(jī)制還不清楚。
朱衛(wèi)國教授實驗室在本研究中，鑒定出兩種甲基轉(zhuǎn)移酶SET7/9與SUV39H1存在直接相互作用，并且這種相互作用在DNA損傷應(yīng)答時明顯增強(qiáng)，提示兩者的相互作用可能參與DNA損傷應(yīng)答的過程。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)SET7/9可以在體外環(huán)境中或細(xì)胞內(nèi)催化SUV39H1第105位賴氨酸和第123位賴氨酸發(fā)生甲基化修飾，并且這種修飾在DNA損傷情況下增加。功能上，SET7/9介導(dǎo)的SUV39H1的甲基化下調(diào)SUV39H1的活性，但是對SUV39H1的細(xì)胞內(nèi)定位和半衰期沒有明顯影響。SUV39H1的活性對于異染色質(zhì)區(qū)域H3K9*基化的形成是必須的，進(jìn)而對異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的建立和維持起重要作用。
研究人員檢測了在DNA損傷條件下異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化。實驗表明，DNA損傷誘導(dǎo)異染色質(zhì)松弛，并且這種結(jié)構(gòu)上的變化與SET7/9介導(dǎo)的SUV39H1的甲基化以及SUV39H1活性的降低相關(guān)。此外，研究人員通過建立RNA干擾抵抗的野生型或甲基化位點突變型的SUV39H1穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)持續(xù)的SUV39H1甲基化顯著影響基因組的穩(wěn)定性，并導(dǎo)致細(xì)胞增殖的減慢。該研究明確了DNA損傷誘導(dǎo)的異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化與基因組不穩(wěn)定性之間的關(guān)系，揭示了DNA損傷應(yīng)答過程中異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。
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