北京大學基礎醫(yī)學院生物化學與分子生物學系朱衛(wèi)國教授實驗室在DNA損傷應答過程中異染色質結構和基因組穩(wěn)定性調控的表觀遺傳學機制方面取得重要研究進展，研究論文近日發(fā)表于綜合學科期刊《美國*院刊》（PNAS）。論文題目“Set7/9誘導的SUV39H1甲基化引起異染色質松散和基因組不穩(wěn)定”（Methylation of SUV39H1 by SET7/9 results in heterochromatin relaxation and genome instability） ，朱衛(wèi)國教授為通訊作者，他指導的博士研究生王冬來和周靜怡為共同*作者。
內(nèi)外界刺激誘導的DNA損傷是導致細胞基因組結構異常、細胞轉化和腫瘤發(fā)生的重要因素，而有效的DNA修復則是應對DNA損傷、維持細胞正常生存的重要手段。DNA損傷修復的關鍵環(huán)節(jié)之一是損傷位點附近染色質結構的松弛：這一變化有利于暴露損傷位點、招募修復相關的蛋白復合物。這種結構的變化主要是通過組蛋白的翻譯后修飾和染色質重塑等表觀遺傳調控機制來實現(xiàn)的。
真核生物的染色質根據(jù)其形態(tài)、組成和結構的差異分為常染色質和異染色質，其中異染色質對于染色體結構的形成和基因組穩(wěn)定性的維持至關重要，異染色質區(qū)域的DNA損傷如果不能有效修復往往造成基因組的不穩(wěn)定甚至細胞轉化。但目前對于異染色質區(qū)域DNA損傷應答的機制，尤其是損傷區(qū)域染色質結構松弛的機制還不清楚。
朱衛(wèi)國教授實驗室在本研究中，鑒定出兩種甲基轉移酶SET7/9與SUV39H1存在直接相互作用，并且這種相互作用在DNA損傷應答時明顯增強，提示兩者的相互作用可能參與DNA損傷應答的過程。進一步的研究發(fā)現(xiàn)SET7/9可以在體外環(huán)境中或細胞內(nèi)催化SUV39H1第105位賴氨酸和第123位賴氨酸發(fā)生甲基化修飾，并且這種修飾在DNA損傷情況下增加。功能上，SET7/9介導的SUV39H1的甲基化下調SUV39H1的活性，但是對SUV39H1的細胞內(nèi)定位和半衰期沒有明顯影響。SUV39H1的活性對于異染色質區(qū)域H3K9*基化的形成是必須的，進而對異染色質結構的建立和維持起重要作用。
研究人員檢測了在DNA損傷條件下異染色質結構的變化。實驗表明，DNA損傷誘導異染色質松弛，并且這種結構上的變化與SET7/9介導的SUV39H1的甲基化以及SUV39H1活性的降低相關。此外，研究人員通過建立RNA干擾抵抗的野生型或甲基化位點突變型的SUV39H1穩(wěn)定表達的細胞系，發(fā)現(xiàn)持續(xù)的SUV39H1甲基化顯著影響基因組的穩(wěn)定性，并導致細胞增殖的減慢。該研究明確了DNA損傷誘導的異染色質結構的變化與基因組不穩(wěn)定性之間的關系，揭示了DNA損傷應答過程中異染色質結構變化的表觀遺傳學機制。
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