雙特異性抗體的作用機(jī)制

雙特異性抗體可以靶向多個(gè)抗原或抗原表位，發(fā)揮的協(xié)同效應(yīng)比單克隆抗體具有更多優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還可介導(dǎo)多種特定生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)生。比如：①橋聯(lián)免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，通過(guò)招募和激活免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞；②抑制或激發(fā)多個(gè)信號(hào)通路，發(fā)揮協(xié)調(diào)效應(yīng)；③借助抗體雙價(jià)結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)蛋白復(fù)合物形成，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)等。

1.化學(xué)交聯(lián)法

化學(xué)交聯(lián)法的制備原理主要是通過(guò)特定的化學(xué)交聯(lián)劑的作用,使不同特異性的抗體分子或 F(ab')間形成二硫鍵，從而產(chǎn)生異源二聚體。在形式上可以是整個(gè)抗體分子間的偶聯(lián), 亦可是單價(jià)之間或F(ab')與F(ab')2間的偶聯(lián)。該方法制備的雙特異性抗體可直接利用現(xiàn)存的抗體且產(chǎn)率高，但可能因損害抗原結(jié)合位點(diǎn)而影響其活性。

2.雜交瘤結(jié)合法

該方法以傳統(tǒng)的單克隆抗體技術(shù)為基礎(chǔ)，將分泌兩種抗體的雜交瘤細(xì)胞融合，使其能產(chǎn)生穩(wěn)定分泌雙特異性抗體的雜交瘤。各自的免疫球蛋白（Ig）基因的共同表達(dá), 產(chǎn)生兩種H和L鏈, 組合形成具有親本Ig特性的雙特異性抗體。利用雜交瘤方法制備的雙特異性抗體隨機(jī)性較大，效率相對(duì)較低，但其生物活性較好，抗體結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定。

3.基因克隆法

基因工程技術(shù)為制備雙特異性抗體開(kāi)辟了新途徑，可通過(guò)將編碼親本抗體的基因克隆出來(lái)轉(zhuǎn)染到寄主細(xì)胞中直接表達(dá)雙特異性抗體，也可通過(guò)基因剪切，構(gòu)建單鏈抗體(scFv)，制備改良的雙特異性抗體。

展望

雙特異性抗體具有單抗所沒(méi)有的*理念以及優(yōu)勢(shì)，在臨床治療等方面展現(xiàn)出了巨大的前景，如何根據(jù)不同的效應(yīng)機(jī)制設(shè)計(jì)合理的抗體結(jié)構(gòu)是目前BsAb的重點(diǎn)。作為一種前沿技術(shù)，雙抗在質(zhì)量分析控制、合理評(píng)價(jià)動(dòng)物模型、臨床研究策略以及規(guī)?；确矫嫒源嬖谥T多挑戰(zhàn)。然而隨著臨床研究的推進(jìn)以及上下游工藝技術(shù)的進(jìn)步，這些問(wèn)題將會(huì)逐步得到解決，并有望為新型藥物的設(shè)計(jì)和提供新的發(fā)展機(jī)遇。