在制藥行業(yè)中，過(guò)濾工藝扮演著至關(guān)重要的角色。首先，它確保了最終產(chǎn)品的質(zhì)量和純度。其次，過(guò)濾工藝能夠有效防止微生物污染，保障產(chǎn)品的安全性和穩(wěn)定性。此外，過(guò)濾還可以提高產(chǎn)品的收率和生產(chǎn)效率，節(jié)約生產(chǎn)成本。最重要的是，過(guò)濾工藝必須符合嚴(yán)格的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，確保生產(chǎn)過(guò)程合規(guī)，產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保障患者的安全和健康。
對(duì)于上下游過(guò)濾工藝，通常有如下關(guān)鍵考量：
• 法規(guī)符合性
• 預(yù)過(guò)濾和終端過(guò)濾組合
• 兼容性
• 吸附性
圖1. 制藥行業(yè)中的各種純化過(guò)濾工藝步驟
01
法規(guī)符合性
為確保藥品生產(chǎn)過(guò)程始終處于受控狀態(tài)，能夠持續(xù)產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，各國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)如NMPA、FDA、EMA等均對(duì)藥品生產(chǎn)工藝制定了相關(guān)規(guī)定。這一過(guò)程包括臨床前的工藝開(kāi)發(fā)、IND階段的工藝優(yōu)化、臨床階段的工藝表征和工藝驗(yàn)證，以及商業(yè)化階段的持續(xù)工藝驗(yàn)證等環(huán)節(jié)。
作為與藥物中間品及終產(chǎn)品直接接觸的過(guò)濾產(chǎn)品，樂(lè)純生物除菌級(jí)過(guò)濾器符合FDA、USP等相關(guān)法規(guī)要求(見(jiàn)下圖2)。
圖2. 制藥行業(yè)中的各種純化過(guò)濾工藝步驟
樂(lè)純生物提供專業(yè)可靠的上下游過(guò)濾解決方案，涵蓋傳統(tǒng)化藥、血液制品、疫苗、大分子抗體類藥物、復(fù)雜制劑等多個(gè)領(lǐng)域，為制藥工藝提供支持。作為過(guò)濾純化領(lǐng)域的專家，樂(lè)純生物提供種類齊全的制藥級(jí)膜材和過(guò)濾器類型，以滿足制藥工藝的多樣化應(yīng)用需求。我們的豐富膜材系列具有優(yōu)良的性能，可根據(jù)需要進(jìn)行選擇(見(jiàn)下圖3)。
圖3. 不同膜材特性及應(yīng)用
02
預(yù)過(guò)濾和終端過(guò)濾組合
以微孔膜技術(shù)為基礎(chǔ)的過(guò)濾技術(shù)始于20世紀(jì)初。近年來(lái)，中國(guó)生產(chǎn)的微孔膜過(guò)濾器迅速發(fā)展，并在醫(yī)藥行業(yè)得到廣泛應(yīng)用，主要用于制藥工藝中的各種液體和空氣過(guò)濾。
在液體制劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，濾芯的選擇與使用直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，我們有必要了解常用濾芯的種類及適用范圍，以更好地支持產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。針對(duì)液體制劑的澄清度或無(wú)菌要求，通常根據(jù)制劑的劑型、藥液的粘度、配方組成和過(guò)濾目的等方面選擇不同尺寸、孔徑和材質(zhì)的濾芯。
不同膜材具有不同的理化性質(zhì)，造膜工藝也有所不同。對(duì)于膜孔徑的選擇，部分需參考法規(guī)定義(如法規(guī)定義的除菌過(guò)濾和降低微生物負(fù)荷過(guò)濾)，其他則可根據(jù)工藝要求篩選出最合適的膜材和組合形式。常見(jiàn)的組合形式包括澄清過(guò)濾、預(yù)過(guò)濾和除菌過(guò)濾器的組合。
以某生產(chǎn)卵黃抗體動(dòng)物疫苗客戶為例，目標(biāo)蛋白來(lái)自雞蛋去除蛋清后分離的蛋黃。卵黃液的主要成分包括50%的水、30%的脂肪和20%的蛋白質(zhì)，其中大部分蛋白質(zhì)與脂肪結(jié)合成脂蛋白的形式存在。由于脂蛋白難以溶于水，溶于水的蛋白質(zhì)包括α蛋白、β蛋白和γ蛋白，而卵黃免疫球蛋白屬于γ蛋白，是溶于水的。為了獲得相對(duì)純凈的卵黃蛋白，需要對(duì)起始蛋黃料液進(jìn)行多種材質(zhì)和多種孔徑的組合過(guò)濾。樂(lè)純生物的過(guò)濾專家開(kāi)發(fā)且經(jīng)過(guò)客戶驗(yàn)證的過(guò)濾工藝如下圖4所示。
圖4. 卵黃抗體制備工藝流程
在開(kāi)發(fā)該工藝過(guò)程中，對(duì)過(guò)濾器的類型、級(jí)數(shù)和孔徑組合等進(jìn)行了大量的選型測(cè)試，最終通過(guò)小試實(shí)驗(yàn)獲取的過(guò)濾載量、過(guò)濾通量、降濁效果等數(shù)據(jù)，如下圖5所示，篩選出合適的濾器組合方案，既確保了工藝穩(wěn)定性，也為放大規(guī)模的生產(chǎn)提供了可行性過(guò)濾方案。
圖5. 濾器選型測(cè)試數(shù)據(jù)
一般終端過(guò)濾器的組合方式有單級(jí)過(guò)濾、雙級(jí)過(guò)濾、冗余過(guò)濾，常見(jiàn)的配置形式與濾器完整性測(cè)試要求如圖6所示：
圖6. 終端濾器組合形式與完整性測(cè)試要求
各組合形式特點(diǎn)如下所述：
1. 單級(jí)過(guò)濾
優(yōu)點(diǎn)--殘留體積小，沖洗要求低，操作簡(jiǎn)單，濾鏈成本低；缺點(diǎn)--若主過(guò)濾器失敗、無(wú)額外保障，進(jìn)液端需控制微生物負(fù)荷，易造成濾器堵塞。
2. 序列過(guò)濾
優(yōu)點(diǎn)--法規(guī)要求的微生物負(fù)荷控制(<10cfu/100mL)有保障，主過(guò)濾器堵塞風(fēng)險(xiǎn)低，缺點(diǎn)--若主過(guò)濾器失敗、無(wú)額外保障，較高殘留，過(guò)濾鏈成本高，系統(tǒng)復(fù)雜。
3. 冗余過(guò)濾
優(yōu)點(diǎn)--法規(guī)要求的微生物負(fù)荷控制(<10cfu/100mL)有保障，主過(guò)濾器堵塞風(fēng)險(xiǎn)低，若一個(gè)濾器完整性失敗、批次仍有放行可能；缺點(diǎn)--較高殘留，過(guò)濾鏈成本高，系統(tǒng)設(shè)計(jì)最復(fù)雜。
制藥企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定合適自己產(chǎn)品的濾器組合方式，最大限度的降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。
03
兼容性
化藥小分子在生產(chǎn)過(guò)程中，原料處理，反應(yīng)液處理及終端除菌等多個(gè)生產(chǎn)流程都會(huì)涉及到過(guò)濾，由于化藥小分子通常涉及的有機(jī)合成反應(yīng)大多都為極性溶劑，在過(guò)濾器方面往往會(huì)優(yōu)先考慮到濾器材質(zhì)兼容性的問(wèn)題，選擇具有良好兼容性的過(guò)濾器對(duì)于保證化藥小分子的過(guò)濾效果和產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。
化藥領(lǐng)域過(guò)濾器材質(zhì)較多使用為PES，PVDF，PP，Nylon等，這些種類的濾器我們都有相關(guān)對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品，并且根據(jù)不同客戶的兼容性或者吸附的要求，我們還有改性的濾器比如親水的PTFE膜材可以作為選擇。
04
吸附性
在生物制藥領(lǐng)域，比如動(dòng)物疫苗的生產(chǎn)過(guò)程中，過(guò)濾器的選擇往往會(huì)考慮到吸附性能的問(wèn)題。由于動(dòng)物疫苗等生物制品中往往含有復(fù)雜的生物分子和蛋白質(zhì)，那么選擇合適的過(guò)濾器避免這些生物分子被過(guò)度吸附而影響疫苗的回收率和效力則成為了客戶關(guān)注的一大重點(diǎn)。
在生物制藥方面，樂(lè)純生物過(guò)濾純化產(chǎn)品線同樣擁有PES，PVDF以及PTFE等生物制藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的具備低吸附性能的過(guò)濾產(chǎn)品，以確保疫苗在生產(chǎn)過(guò)程中能夠保持其有效成分的回收率和純度。下圖7為不同材質(zhì)的濾器在動(dòng)物疫苗的產(chǎn)品添加佐劑項(xiàng)目中吸附性的柱狀比較圖，可以看到在多種產(chǎn)品的測(cè)試中，相比其他PVDF和PES以及Nylon等材質(zhì)的多組膜材的回收率數(shù)據(jù)，7-5組的PTFE吸附性表現(xiàn)低，樣品回收率高。
圖7. 疫苗佐劑吸附性測(cè)試篩選
樂(lè)純生物過(guò)濾純化產(chǎn)品線具有*的質(zhì)量管理運(yùn)行體系，通過(guò)了GB/T19001-2016/ISO-9001:2015質(zhì)量管理體系認(rèn)證，核心產(chǎn)品進(jìn)行了第三方驗(yàn)證，質(zhì)量符合美國(guó)FDA標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)家GMP規(guī)范要求。集團(tuán)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室獲得CNAS 認(rèn)可證書(shū)，擁有先進(jìn)的分析設(shè)備和技術(shù)水平，我們致力于為制藥企業(yè)提供優(yōu)質(zhì)、高效的驗(yàn)證服務(wù)，全方位專業(yè)解決方案。
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