以下為樂享干貨之驗而有道系列第1篇
在藥物生產(chǎn)過程中，從上游到下游，再到終端制劑工藝，均有一次性系統(tǒng)(Single use systems, 以下簡稱：“SUS”)的使用。與傳統(tǒng)的不銹鋼設備相比，SUS提供了諸多益處，比如安裝靈活、資金投入少、避免交叉污染、無需清潔驗證、不需要嚴格的區(qū)域劃分、生命周期短等。
當下盡管SUS的應用日益廣泛，其潛在風險仍不容忽視，故而需通過工藝特定驗證對其化學兼容性(Chemical compatibility)、吸附性(Adsorption)以及可提取物&浸出物(Extractable & Leachable)進行研究，確保SUS不會與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。
本月起，我們將圍繞驗證話題推出《樂享干貨之驗而有道》系列文章，為大家從淺至深分享驗證相關知識，今天將先從以下5個方面對可提取物和浸出物進行簡單介紹。
SUS與工藝流體接觸會導致工藝設備相關浸出物(Process equipment-related leachables, 簡稱PERLs)釋放到工藝流體中。根據(jù)BPOG風險評估模型，越接近終端，PERLs可能存留于工藝流體中的風險越高，對藥品質量及患者安全的風險也就越高。
PERLs對藥物安全性的影響可以通過可提取物與浸出物(Extractables & Leachables，簡稱E&L)研究來評估。目前，隨著相關法律法規(guī)日臻*，以及監(jiān)管機構對藥品監(jiān)管審查力度不斷加大，SUS可提取物&浸出物研究日益受到全球生物制藥行業(yè)的關注。
01
可提取物和浸出物的概念
• 可提取物：在“最差”接觸條件下(如：有機溶劑、極端的溫度、離子強度、pH值、極端接觸時間等)，從任一產(chǎn)品接觸材料或組件向提取溶液中遷移的物質。通常代表了遷移至產(chǎn)品中物質的最大可能。
• 浸出物：在實際工藝條件下，從任一產(chǎn)品接觸材料或組件向工藝流體中遷移的、并可能存在于終產(chǎn)品中的物質。浸出物通常是可提取物的子集，也可能是可提取物的反應產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。
02
可提取物和浸出物的主要區(qū)別
• 可提取物：使用能夠模擬工藝流體成分的多樣性的模型溶劑，在極端
• 浸出物：使用真實藥物產(chǎn)品，在常規(guī)工藝條件或加速條件下進行實驗。
03
可提取物和浸出物實驗
• 可提取物：可提取物實驗選擇的模型溶劑應能夠模擬實際的工藝料液，通常應具有與料液相同或相似的理化性質，如pH值、極性或離子強度等。可提取物實驗需要動態(tài)提取，比如振蕩或循環(huán)的方式。影響可提取物數(shù)據(jù)的因素包括滅菌方法、是否需要預沖洗、接觸時間、接觸溫度、接觸面積與溶劑體積之比等。
• 浸出物：浸出物可能存在于最終原料藥和藥品中，由于分離和檢測方法的限制，相比可提取物，其定性或定量難度更大。之前比較科學的做法是：先獲得合理最差條件下的可提取物數(shù)據(jù)，并對其進行安全性評估，當可提取物數(shù)據(jù)表明工藝設備存在較大干擾或安全風險時，再考慮浸出物實驗。但隨著對可提取物&浸出物的研究，會發(fā)現(xiàn)浸出物并不總是可提取物的子集，在少數(shù)情況下，甚至于與可提取物完全不同，因此對于高風險工藝階段，如終端制劑生產(chǎn)工藝階段，需要同時考慮可提取物和浸出物的研究。
04
可提取物和浸出物的分析手段
• 可提取物和浸出物定性或定量分析，使用的主要分析儀器包括：
• 氣相色譜-質譜儀(GC-MS)
• 頂空-氣相色譜-質譜儀(HS-GC-MS)
• 高效液相色譜儀(HPLC)
• 液相色譜-質譜儀(LC-MS)
• 液相色譜-串聯(lián)質譜儀(LC-MS/MS)
• 電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(ICP-OES)
• 電感耦合等離子體質譜儀(ICP-MS)
除此之外，還可能會使用以下設備：
• 總有機碳分析儀(TOC)
• 傅立葉變換紅外光譜儀(FTIR)
• 電導率儀
• pH計等
05
分析方法學驗證
對于主要的分析儀器，需要對分析方法進行完整的方法學驗證。參考CDE、ICH和USP等法規(guī)中關于分析方法驗證的指導原則，可提取物&浸出物研究方法學驗證要點如下表所示：
定量分析方法常見于藥物分析，主要用于支持臨床前的藥物純度與含量的評價、處方前研究的評估以及早期化合物穩(wěn)定性研究等。而E&L研究相當于雜質分析，由于在分析檢測前，無法完全確定不同材質SUS組件在不同的提取條件下，與不同的溶液接觸后會釋放哪些物質，因此需采用半定量掃描法。當可提取物研究中發(fā)現(xiàn)高風險物質時，需要在浸出物研究中重點關注并對其進行準確定量，因此需要采用經(jīng)過驗證的定量分析法對該類物質進行分析檢測。
同時由于浸出物研究采用的是真實的工藝料液，與模型溶劑存在一定程度上的差異，因此浸出物并不能完全被可提取物涵蓋，甚至在少數(shù)情況下，浸出物與可提取物完全不同，故除了重點關注高風險的可提取物之外，還需要采用半定量掃描法對超出可提取物范圍的物質進行分析。
半定量掃描法和定量分析法均需要經(jīng)過驗證方可使用，只是二者因分析方向與目的不同，其方法學驗證的關注點和側重點也有所不同(如上表所示)。
06
發(fā)補案例分享
檢查意見：請根據(jù)工藝驗證結果明確除菌過濾器型號、材質等信息，提供除菌過濾器化學兼容性測試、浸出物研究資料，并提供相應分析方法及方法學驗證資料。
發(fā)補意見解析：對于終端除菌過濾器，根據(jù)USP<665>或者BPOG風險評估模型，通常為中高風險，因后續(xù)無清除或者稀釋的工藝步驟，其工藝相關浸出物進入患者體內的風險較高，因此，為了更加科學嚴謹?shù)脑u估對患者可能造成的安全性影響，需要同時開展可提取物以及浸出物研究。并且當在可提取物研究中發(fā)現(xiàn)有高風險物質即高風險潛在浸出物時，需要采用經(jīng)過驗證的定量分析法對該類物質進行分析檢測。
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可提取物&浸出物的風險評估與安全性評估，是其研究中必要的環(huán)節(jié)，我們將在下一次為大家詳細解析，盡情期待下回分解。
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參考文獻
1.USP<1225> Validation of Compendial Procedures
2.NMPA 化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)
3.中國藥典 2020版，分析方法驗證指導原則
4.ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology
5.USP<665> Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products
6.USP<1665> Characterization and Qualification of Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products
7.BPOG Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk From Polymeric Single-use Systems Used in Biopharmaceutical Manufacturing
8.BPOG Best Practices Guide for Extractables Testing of Polymeric Single-use Components Used in Biopharmaceutical Manufacturing
- End -
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