美國(guó)時(shí)間2023年5月10日，Emily Whitehead 基金會(huì)網(wǎng)站如期發(fā)布了Emily無(wú)癌生存11年的照片[1]。這位全球首位接受試驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞免疫治療的兒童，如今已經(jīng)18歲了，11年前，Emily身患急性淋巴白血病，在生命垂危之際接受了CAR-T免疫療法。
Emily的成功治愈，吹響了全球CAR-T免疫細(xì)胞治療的飛速發(fā)展的號(hào)角。
細(xì)胞治療具備高度精準(zhǔn)化和個(gè)性化的優(yōu)勢(shì)。自2017年 CAR-T 細(xì)胞療法 Kymriah 獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市以來(lái)，細(xì)胞療法在過(guò)去的幾年發(fā)展迅猛，全球范圍內(nèi)有多款CAR-T藥物獲批上市。中國(guó)企業(yè)也在全球范圍內(nèi)上市了3款產(chǎn)品。
CAR-T是怎么煉成的？
CAR-T免疫細(xì)胞療法的全稱是Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell Therapy，也就是嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法。
最初CAR的概念的提出是1989年著名科學(xué)家Gross G 、Waks T和Eshhar Z認(rèn)為“賦予T細(xì)胞一個(gè)嵌合的抗原受體，將是未來(lái)人類對(duì)抗腫瘤的一種重要途徑”。在過(guò)去的幾十年里，細(xì)胞治療已經(jīng)成為治療惡性腫瘤非常有前景的方法，通過(guò)這些治療，嵌合抗原受體(CAR)修飾的T細(xì)胞治療已經(jīng)被證實(shí)在血液腫瘤中有非常好的療效。
在CAR-T 治療過(guò)程中，需將經(jīng)過(guò)技術(shù)改造的 T 細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，達(dá)到符合治療要求的細(xì)胞數(shù)量后，再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)靶向殺死癌細(xì)胞。
CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)過(guò)程包括：最初分離和富集T細(xì)胞、T細(xì)胞活化、使用病毒或非病毒載體系統(tǒng)進(jìn)行CAR基因轉(zhuǎn)移、體外CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，以及最后的末端工藝和冷凍保存，整個(gè)制造周期一般需要2～4周。
CAR-T的一般生產(chǎn)過(guò)程
CAR-T生產(chǎn)的每個(gè)環(huán)節(jié)都存在一些變量，這些變量會(huì)影響CAR-T細(xì)胞質(zhì)量，因而是關(guān)鍵質(zhì)量屬性及優(yōu)化重點(diǎn)考量點(diǎn)。根據(jù)我國(guó)首個(gè)《CAR-T細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》，CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在生產(chǎn)時(shí)的每一個(gè)環(huán)節(jié)都應(yīng)嚴(yán)格遵循臨床要求。
CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)中的關(guān)鍵影響因素
CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品作為“活的”藥品，與傳統(tǒng)生物制品相比，其在生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、質(zhì)量控制、放行檢測(cè)和穩(wěn)定性研究等方面均需要特殊考量，面臨的挑戰(zhàn)更大，需要更加全面和充分的分析方法來(lái)保證CAR-T細(xì)胞質(zhì)量控制方法的穩(wěn)定性和高效性。
更適合T細(xì)胞的培養(yǎng)方式
波浪式生物反應(yīng)器
百林科作為生物制藥工藝核心解決方案供應(yīng)商，致力于為細(xì)胞治療研發(fā)企業(yè)提供更高效趁手的工具，從而助力藥物的發(fā)展和創(chuàng)新。由百林科自主研發(fā)生產(chǎn)的CytoLinX® WB 系列一次性波浪式生物反應(yīng)器，采用先進(jìn)的 PID 反饋控制技術(shù)和光纖電極光補(bǔ)償技術(shù)，可進(jìn)一步助力CAR-T企業(yè)提高細(xì)胞培養(yǎng)工藝的穩(wěn)定性和可靠性：
? 精準(zhǔn)控制：通過(guò)精準(zhǔn)的檢測(cè)及反饋調(diào)節(jié)功能，進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程的多方位監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集，更適合敏感的T細(xì)胞培養(yǎng)。
? 低剪切力：輕柔的波浪式搖擺，將對(duì)細(xì)胞的剪切力降低，減少對(duì)細(xì)胞造成的損傷
? 密閉系統(tǒng)：減少外源性污染的風(fēng)險(xiǎn)
? 一次性無(wú)菌耗材：采用預(yù)先輻照滅菌的細(xì)胞培養(yǎng)袋，杜絕污染風(fēng)險(xiǎn)，有效避免反應(yīng)器的清洗和驗(yàn)證
? 工作體積范圍大：支持300 mL-25 L的培養(yǎng)體積。
CytoLinX® WB一次性波浪式生物反應(yīng)器
實(shí)際應(yīng)用案例分享
細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)工藝路線為：搖瓶擴(kuò)增→接種至WB反應(yīng)器進(jìn)行培養(yǎng)。每日取樣檢測(cè)細(xì)胞活率和密度，根據(jù)細(xì)胞狀態(tài)補(bǔ)料。
結(jié)論
由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，使用CytoLinX® WB 一次性波浪式生物反應(yīng)器流加培養(yǎng)T細(xì)胞，在培養(yǎng)第8天，細(xì)胞密度達(dá)到17.1×106 cells/ml，細(xì)胞增長(zhǎng)趨勢(shì)、活率和代謝產(chǎn)物也與歷史批次相似，培養(yǎng)的結(jié)果符合預(yù)期。
CytoLinX® WB 一次性波浪式生物反應(yīng)器具備多種型號(hào)，包括10L、20L和50L，能夠兼容 0.3L-25L 培養(yǎng)體積。通過(guò)將培養(yǎng)袋置于搖動(dòng)平臺(tái)上搖動(dòng)，培養(yǎng)基在培養(yǎng)袋中形成波浪式運(yùn)動(dòng)，起到良好的供氧和混合作用，提供溫和低剪切力高溶氧的細(xì)胞培養(yǎng)微環(huán)境，避免了傳統(tǒng)罐體中攪拌槳葉端產(chǎn)生的剪切力和鼓泡對(duì)細(xì)胞的傷害，有利于改善細(xì)胞狀態(tài)。波浪式起伏的培養(yǎng)基液面，不斷地和通入培養(yǎng)袋內(nèi)的氧氣反復(fù)接觸混合，為細(xì)胞生長(zhǎng)提供足夠的溶氧。通過(guò)調(diào)節(jié)平臺(tái)搖動(dòng)轉(zhuǎn)速和角度，以及向培養(yǎng)袋內(nèi)通入一定比例的空氣 / 氧氣混合氣，能夠提高細(xì)胞密度和產(chǎn)品產(chǎn)量。
CytoLinX® WB的培養(yǎng)體積范圍靈活、操作簡(jiǎn)單、控制精密可靠、易于工藝放大，適用于各種類型的細(xì)胞培養(yǎng)，可廣泛用于科研、研發(fā)、生產(chǎn)中的種子培養(yǎng)，及新型療法如細(xì)胞治療等領(lǐng)域。
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