E3連接酶配體-linker偶聯(lián)物| E3連接酶配體連接子偶聯(lián)物 | PROTAC 連接子

PROTAC是一種異雙功能分子，分子的一端連接結(jié)合靶蛋白的配體，一端連接E3連接酶的配體，中間通過合適的Linker相連。PROTAC降解靶蛋白是通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）實現(xiàn)的，其大致過程如下，PROTAC分子結(jié)合靶蛋白（POI）和E3連接酶，形成三元復(fù)合物，給靶蛋白打上泛素化的標(biāo)簽，泛素化的蛋白被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體26S識別并降解。

PROTAC的優(yōu)勢

1） 作用范圍更廣、活性更高、可靶向“不可成藥”靶點

2） 提高選擇性、活性和安全性

3） 克服藥物的耐藥性

PROTAC因為其uinque優(yōu)勢和作用機制，受到廣泛關(guān)注。如何設(shè)計并通過高效的評價體系來發(fā)現(xiàn)高效的PROTAC是新藥開發(fā)的重中之重。盡管目前PROTAC被研究的很多，涉及的靶點也很多，但是構(gòu)效關(guān)系仍然不是很明確。

從PROTAC的結(jié)構(gòu)特點出發(fā)，其設(shè)計的考慮因素主要有以下幾點。

1） POI配體的選擇

POI配體一般選擇上市或者文獻報道的具有一定活性的抑制劑，按照抑制劑能否形成共價鍵，可分為可逆抑制劑、共價不可逆抑制劑和共價可逆抑制劑。根據(jù)結(jié)合口袋的不同，又可分為ATP競爭性抑制劑和變構(gòu)抑制劑。為了獲得具有知識產(chǎn)權(quán)的PROTAC，常常先對抑制劑做一定的結(jié)構(gòu)衍生，使用優(yōu)化后的抑制劑作為POI的配體。

2） E3連接酶及其配體的選擇

PROTAC中的E3連接酶主要有CRBN、VHL、cIAP和MDM2。效果較好、使用頻次最高的E3連接酶主要是CRBN和VHL兩種。其中，CRBN的配體主要是 lenalidomide、 及其類似物，VHL的配體主要是VHL-L。

3） Linker的選擇

根據(jù)Linker構(gòu)成的不同，主要可分為烷基鏈和PEG鏈，常用的Linker長度一般在4~15個碳原子（或雜原子）。根據(jù)作用靶點的不同，Linker的長短對降解活性的影響也不同。此外，Click chemistry（點擊化學(xué)）由于反應(yīng)條件較溫和、效率較高，常常被應(yīng)用到PROTAC分子的Linker當(dāng)中，用于連接兩端的分子。

碳水科技（Tanshtech）專注于PROTAC Linker（E3連接酶-PEG Linker）的研發(fā)，提供具有各種活性基團的高純度PEG linker(E3連接酶-Linker)，歡迎廣大朋友與我們溝通交流！

碳水科技（Tanshtech）提供的部分PROTAC Linker（E3連接酶-PEG Linker）

Thalidomide -PEG linker

Thalidomide-O-PEGn-amine

Thalidomide-O-amido-PEG4-NH2

Pomalidomide-PEG linker

Pomalidomide-PEGn-amine/COOH/SH/N3/CHO/Tos/Ms/Alkyne/ piperazine

Pomalidomide-NH-PEG4-amine/COOH/SH/N3/CHO/Tos/Ms/Alkyne/ piperazine

(S,R,S)-AHPC-PEG linker 

(S,R,S)-AHPC-PEGn-Alkyne/Azide/NH2/SH

(S,R,S)-AHPC-PEG4-Alkyne/Azide/NH2/SH

Diketone-PEG linker

Diketone-PEGn-PFP ester/Biotin/DBCO/Diketone

Diketone-PEG4-PFP ester/Biotin/DBCO/Diketone

AZD-PEGn- linker

AZD-PEGn-Acid/ Methyl ester/PFP/Azide

AZD-PEG4-Acid/ Methyl ester/PFP/Azide

PEG Linkers