缺陷項目分析

無菌過程之所以*，是因為危害的嚴(yán)重性通常很大，而對不能達(dá)到無菌情況的可檢測性又通常很低。所以，這也是無菌工藝模擬試驗或者培養(yǎng)基模擬灌裝的重要所在。同時，無菌工藝模擬試驗是藥管當(dāng)局GMP檢查無菌藥品的必查項目。下面針對2018年FDA發(fā)布的483中有關(guān)無菌工藝模擬試驗的缺陷項目進(jìn)行了匯總，以期避免在設(shè)計無菌工藝模擬試驗時出現(xiàn)缺陷。

一、未建立拒收的接收標(biāo)準(zhǔn)

 二、缺少對不培養(yǎng)樣品的合理性論證

三、未進(jìn)行澄清度的復(fù)核

四、模擬的干預(yù)不充分，無菌交叉污染控制不合理

分析說明

針對以上缺陷，在進(jìn)行無菌工藝模擬試驗方案設(shè)計時，應(yīng)注意以下項目：

1. 模擬試驗方案設(shè)計應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝，盡量與實際無菌操作過程保持一致，以求試驗結(jié)果真實反映生產(chǎn)過程的無菌保障水平。特別注意不得優(yōu)于日常的無菌保障水平，如不得采用對環(huán)境或者器具進(jìn)行過度滅菌或消毒的方式提高無菌保證水平；很差條件應(yīng)考慮模擬干預(yù)的時長不得短于日常操作的時長等。

2. 不培養(yǎng)的容器應(yīng)予以記錄并評估其合理性，比如對于壓塞不完整的容器，應(yīng)進(jìn)行化驗室和生產(chǎn)的評估。培養(yǎng)后破裂和泄漏的小瓶也應(yīng)被調(diào)查，統(tǒng)計且所有剔除的單位都有適當(dāng)?shù)慕忉屨f明。應(yīng)觀察那些沒有被包括在培養(yǎng)基灌裝中的日常生產(chǎn)批次灌裝過程中的干預(yù)，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)查和糾正。

3. 固有干預(yù)及經(jīng)常發(fā)生的糾正性干預(yù)一般應(yīng)在每次模擬中都實施，偶發(fā)性的干預(yù)可周期性地模擬，這些干預(yù)類型、頻次、時長、如何干預(yù)的要求應(yīng)寫在SOP中，并應(yīng)基于歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行更新。

4. 對模擬灌裝各種潛在缺陷應(yīng)建立批次或階段拒收的限度，另外，發(fā)現(xiàn)缺陷后糾正措施應(yīng)充分，通過持續(xù)監(jiān)測工藝和科學(xué)評估發(fā)現(xiàn)潛在來源并防止其再次發(fā)生。

5. 環(huán)境監(jiān)測應(yīng)有代表性，如一些干預(yù)后的表面取樣。

6. 在驗證過程中，應(yīng)對測試的方法、合理性、充分性進(jìn)行考慮。如是否有難以清潔的表面；煙霧流型測試應(yīng)模擬動態(tài)條件，發(fā)現(xiàn)干預(yù)對氣流的影響，應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查。

7. 對于無菌控制方面，避免在小瓶上方進(jìn)行操作，如果不可避免，小瓶是否被剔除。