作者：RAMPURNA PRASAD GULLAPALLI

摘要

現(xiàn)階段新藥開發(fā)中約40%的新化學(xué)實(shí)體（NCE）具有很差的生物特點(diǎn)，如：低水溶性和/或低滲透性。這些不甚理想的特點(diǎn)對于化合物的口服吸收以及可口服生物利用劑型的開發(fā)提出了重大挑戰(zhàn)。對于水溶性很差的化合物（BCS II或IV類）的軟膠囊劑型的開發(fā)興趣越來越高。相比其它的口服劑型，軟膠囊劑型具有幾種優(yōu)勢，例如：提供一種液態(tài)基質(zhì)，用于溶解并改善單位劑量固體制劑的口服生物利用度、用于低劑量和超低劑量的化合物的遞藥、提供低熔點(diǎn)化合物的遞藥方式，并盡量減少生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的粉塵，從而改善了生產(chǎn)人員的安全生產(chǎn)條件。但是，由于軟膠囊劑型的動力學(xué)特性，在其保質(zhì)期內(nèi)的穩(wěn)定性面臨一些挑戰(zhàn)。本綜述文章的目的是為正在從事軟膠囊劑型開發(fā)的制藥學(xué)家提供軟膠囊制劑方面的深層次討論。

關(guān)鍵詞

軟膠囊，處方開發(fā)，灌封，溶解性差，生物利用度，明膠交聯(lián)，溶解，物理穩(wěn)定性，化學(xué)穩(wěn)定性。

簡介

藥物的口服吸收可能受到多種因素的影響，例如：藥物的理化性質(zhì)、配方和劑量以及胃腸道（GIT）的和病理學(xué)因素。盡管存在其它因素，較為合理的結(jié)論是胃腸道內(nèi)的藥物必須以溶液形式或可溶解的形式，擴(kuò)散到腸道腔腸細(xì)胞層。組合化學(xué)和高通量篩選（HTS）的出現(xiàn)使得能夠識別許多高活性新化學(xué)實(shí)體（NCE），這些新化學(xué)實(shí)體通常具有不理想的理化特點(diǎn)，即：高分子量、高親油性（log P）以及低水溶性。40%以上的來自組合化學(xué)和HTS技術(shù)的NCE被認(rèn)為屬于這一類。水溶性差已經(jīng)被視為藥物口服吸收方面大的物理化學(xué)挑戰(zhàn)，并且若以傳統(tǒng)劑型給藥則不可避免的導(dǎo)致較低的口服生物利用度。傳統(tǒng)的促進(jìn)藥物吸收的方法與提高其在胃腸道液中的溶解性和溶出速率有關(guān)。這些方法包括采用具有水溶性的藥物形式，如：成鹽、無定型形式、前藥、納米化或采用一種可使該藥物溶解的介質(zhì)，并且在與胃腸道液體環(huán)境接觸時依然保持溶解狀態(tài)。使藥物在胃腸道內(nèi)得以吸收的簡單的一種方式就是以溶液或可溶解的形式給藥，從而去掉了吸收過程中的一切溶出限速步驟。因?yàn)樗幬镆匀芤旱男问酱嬖谟谖詹课唬纱偈垢焖?、均勻和更的吸收。偶爾也會采用非水性（有機(jī)）介質(zhì)溶解難溶于水的藥物，用于口服和注射用。在口服藥品中使用非水性介質(zhì)可能會由于多種因素而變得復(fù)雜。首先，一些非水性介質(zhì)，例如：二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亞砜(DMSO)，可能對于許多藥物來說具有*的溶解能力。但是，這些介質(zhì)是不允許用于制藥用途的。其次，一些介質(zhì)雖然允許用于制藥領(lǐng)域，但是對于一些藥物來說可能不能提供有實(shí)用價值的充足的溶解作用，除非劑量很低。另外，所需的介質(zhì)量不能便利的包含在一個劑量單位內(nèi)。再者，當(dāng)已溶解的藥物遇到胃腸道內(nèi)的水性環(huán)境時，在服藥之后還可能會有藥物從溶液中析出，導(dǎo)致吸收率沒有或幾乎沒有提高。

當(dāng)一種藥物在可接受的非水性介質(zhì)中表現(xiàn)出足夠的溶解度時，軟膠囊可能是一種理想的能提供這種溶液的固體制劑。軟膠囊（SGC）在以非水性溶液或懸浮液的給藥方面已經(jīng)贏得青睞。軟膠囊是一個一體式*密封的軟膠殼，內(nèi)含被稱為填充物、填充藥料或內(nèi)容物的溶液、懸浮液或半固態(tài)物質(zhì)。軟膠囊具有多種其它傳統(tǒng)口服劑型所不具備的優(yōu)點(diǎn)，包括更容易吞咽、掩蓋不良的氣味和味道、保護(hù)被包封的藥物不受到氧氣和光線影響，并能夠很容易的溶解于胃腸道的液體中。相比其它傳統(tǒng)劑型，包封在軟膠囊內(nèi)的難溶性藥物的吸收度更高一些，這不僅僅是因?yàn)閮?nèi)容物中藥物處于溶解狀態(tài)，而且是因?yàn)閮?nèi)容物中輔料誘導(dǎo)的P-糖蛋白藥物外排抑制作用，并降低胃腸道腔內(nèi)藥物的酶催化降解。軟膠囊還具有以下優(yōu)勢，即：在需要超低劑量的情況下能夠準(zhǔn)確實(shí)現(xiàn)治療藥物的給藥（如：強(qiáng)心苷類、維生素D類似物）。

軟膠囊制劑開發(fā)中遇到的主要挑戰(zhàn)之一是：(a) 膠皮和內(nèi)容物之間以及膠皮和外部環(huán)境之間的各組分的物理遷移非?；钴S，(b) 膠皮和內(nèi)容物各組分相互之間存在物理和化學(xué)作用。了解這些錯綜復(fù)雜的因素對于開發(fā)一種穩(wěn)定的軟膠囊產(chǎn)品并提供所需的體內(nèi)外特性是很關(guān)鍵的。該綜述文章論述了軟膠囊制劑的各個方面，包括內(nèi)容物和膠皮組分的選擇、生產(chǎn)工藝以及這些處方和生產(chǎn)環(huán)節(jié)對軟膠囊制劑的穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度的影響。本綜述文章于明膠制備的軟膠囊，沒有對非明膠類材料制備的軟膠囊做闡述。

待續(xù)未完...

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