【注射劑容器頂空氧含量過(guò)程監(jiān)控引言】

需要監(jiān)測(cè)注射劑容器里頂空氧含量是源于確保氧敏感產(chǎn)品穩(wěn)定性和效能的需求。除了效能的減少和貨架期的損失外，此類產(chǎn)品暴露在氧氣中還會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品脫色、溶解率和外觀的改變，甚至產(chǎn)生毒性，或其他與負(fù)面影響有關(guān)的藥理學(xué)的特性。

在氧敏感產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，需要開(kāi)展研究調(diào)查配方與氧的相互作用。貨架期末端的穩(wěn)定性研究證實(shí)產(chǎn)品的確保留了效能在的氧濃度下。此類研究使得初級(jí)包裝zui初適合的頂空氧濃度的技術(shù)參數(shù)成為可能。zui后，頂空氧濃度經(jīng)常被監(jiān)測(cè)在灌裝過(guò)程中作為吹掃系統(tǒng)的在線過(guò)程控制(IPC),用來(lái)使頂空氧濃度低于所需的技術(shù)要求。

不幸的是，現(xiàn)有的用于監(jiān)測(cè)注射劑容器頂空氧的分析方法很慢而且是破壞性的。這使得頂空氧檢測(cè)花費(fèi)大量時(shí)間和資源。傳統(tǒng)的破壞性技術(shù)，比如電化學(xué)方法或氣相色譜，很難執(zhí)行或?qū)嘌b過(guò)程在線實(shí)時(shí)反饋。測(cè)量破壞性的本質(zhì)也意味著這些傳統(tǒng)方法不能用于產(chǎn)品的100%檢測(cè)。一旦容器的隔膜被刺穿來(lái)頂空采樣，容器完整性就被破壞了。產(chǎn)品因此被損壞了，也產(chǎn)生了費(fèi)用，由于是破壞性的，還需要處理分析的樣品。

LIGHTHOUSE平臺(tái)用于快速無(wú)損的頂空氧含量分析可以幫助灌裝線上吹掃效果的監(jiān)測(cè)簡(jiǎn)單化。自動(dòng)的VISTA頂空氧檢測(cè)機(jī)器和臺(tái)式FMS頂空氧分析儀使得能夠快速無(wú)損地檢測(cè)密封注射劑容器的氧濃度。平臺(tái)的可靠性和易操作可以用于生產(chǎn)環(huán)境的在線安裝啟用。測(cè)量快速無(wú)損的特性可以對(duì)灌裝工藝實(shí)時(shí)反饋，容器的100%檢測(cè)，無(wú)需處理破壞的產(chǎn)品。

的LIGHTHOUSE平臺(tái)采用高靈敏度的檢測(cè)技術(shù)也被稱作調(diào)頻光譜（FMS）。從近紅外半導(dǎo)體激光發(fā)射的光被調(diào)頻到匹配氧分子的內(nèi)部振動(dòng)頻率。在它穿過(guò)容器頂空測(cè)量激光的吸收來(lái)測(cè)量頂空氧濃度。

【頂空氧含量分析實(shí)驗(yàn)】

實(shí)驗(yàn)的目的是論證FMS快速無(wú)損技術(shù)用于頂空氧含量分析和zui常用的傳統(tǒng)破壞技術(shù)用于頂空氧檢測(cè)，同時(shí)論證在線氧監(jiān)測(cè)采用自動(dòng)檢測(cè)機(jī)型。

具有不同氧濃度的樣品組放在不同的注射劑容器，然后檢測(cè)這些樣品組的頂空氧濃度采用無(wú)損的LIGHTHOUSE氧分析儀。一個(gè)樣品組然后采用傳統(tǒng)的破壞的電化學(xué)方法分析，第二個(gè)樣品組采用傳統(tǒng)的破壞的氣相色譜方法分析。然后確定LIGHTHOUSE FMS技術(shù)和破壞性方法之間的相關(guān)性。

對(duì)于采用自動(dòng)頂空氧檢測(cè)平臺(tái)的在線實(shí)驗(yàn)，采用2個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)置，*個(gè)設(shè)置涉及采用一個(gè)自動(dòng)頂空氧平臺(tái)直接在灌裝氧敏感產(chǎn)品后。然后改變N2吹掃系統(tǒng)的吹掃速率，當(dāng)西林瓶被灌裝的時(shí)候。然后實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)對(duì)頂空氧濃度的改變效果。第二個(gè)在線設(shè)置包含采用經(jīng)認(rèn)證的氣體混合物生產(chǎn)頂空氧標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。然后連續(xù)運(yùn)行經(jīng)認(rèn)證的氧氣西林瓶標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通過(guò)自動(dòng)頂空氧平臺(tái)來(lái)生成統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以證實(shí)在線氧測(cè)量的準(zhǔn)確度和精密度。

【頂空氧含量分析結(jié)果】

*個(gè)樣品組的分析結(jié)果顯示在圖1。液體產(chǎn)品樣品灌裝在10mL安瓿瓶，產(chǎn)生了一系列頂空氧濃度通過(guò)改變灌裝線上的吹掃速率。表格列舉了平均的氧濃度從10個(gè)無(wú)損的LIGHTHOUSE測(cè)量數(shù)據(jù)，以及這10個(gè)測(cè)量數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。LIGHTHOUSE結(jié)果然后與電化學(xué)方法的一個(gè)破壞性測(cè)量結(jié)果比較。比較結(jié)果顯示在這2個(gè)測(cè)量技術(shù)之間的良好的相關(guān)性。不幸的是，不可能確定電化學(xué)技術(shù)的精度。因?yàn)闃悠繁粶y(cè)量破壞了。類似的相關(guān)性實(shí)驗(yàn)也采用氣相色譜作為破壞性方法進(jìn)行了。

*個(gè)在線實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示在圖2。西林瓶zui初被充N2，吹掃被關(guān)閉。圖顯示*個(gè)西林瓶的氧濃度和大氣氧濃度一樣。

當(dāng)西林瓶被灌裝時(shí)，然后實(shí)時(shí)改變吹掃速率。將吹掃速率調(diào)大至7.0標(biāo)準(zhǔn)升每分鐘（SLPM），導(dǎo)致西林瓶的頂空氧濃度大約為3%。進(jìn)一步改變吹掃速率證實(shí)頂空氧濃度改變和吹掃速率是怎樣的關(guān)系。這個(gè)論證中的灌裝是在產(chǎn)線速率為90瓶每分鐘完成的，并采用在線頂空氧系統(tǒng)獲得每個(gè)西林瓶中頂空氧濃度的實(shí)時(shí)反饋。第二個(gè)在線實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示在圖3。圖中描畫(huà)了在線測(cè)量是通過(guò)一組經(jīng)認(rèn)證的氧標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這組標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)被連續(xù)循環(huán)通過(guò)自動(dòng)頂空氧測(cè)量系統(tǒng)在一個(gè)速度為300瓶每分鐘，以便每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)被測(cè)量100次。圖3中直方圖是每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)被測(cè)量100次的繪圖。直方圖結(jié)果給出了完整的機(jī)器性能的統(tǒng)計(jì)圖，分布的峰值平均值與測(cè)量準(zhǔn)確度有關(guān)，分布的寬度與測(cè)量之間精密度有關(guān)。圖3的結(jié)果顯示在產(chǎn)線速度為300瓶每分鐘時(shí)，平臺(tái)可以分辨頂空氧濃度在0%至2%之間。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)降低產(chǎn)線速率，可以取得更好的靈敏度。

【頂空氧含量分析結(jié)論】

LIGHTHOUSE平臺(tái)能夠測(cè)量密封注射劑容器里頂空氧濃度以快速和無(wú)損的方式。比較實(shí)驗(yàn)表明LIGHTHOUSE技術(shù)與傳統(tǒng)的破壞性技術(shù)高度相關(guān)用于灌裝工藝過(guò)程中頂空氧濃度的在線過(guò)程控制。自動(dòng)的機(jī)器已經(jīng)被法規(guī)采用、驗(yàn)證和注冊(cè)，用于世界各地室內(nèi)在線頂空氧監(jiān)測(cè)。其快速無(wú)損的頂空氧含量分析技術(shù)優(yōu)勢(shì)包括如下內(nèi)容：

• 在灌裝過(guò)程中對(duì)吹掃效果的快速反饋
• 可擴(kuò)展為產(chǎn)品的100%檢測(cè)，自動(dòng)工藝監(jiān)控確保質(zhì)量
• 測(cè)量與操作者專長(zhǎng)無(wú)關(guān)
• N2吹掃系統(tǒng)準(zhǔn)確的優(yōu)化和驗(yàn)證
• 沒(méi)有處理被破壞產(chǎn)品的浪費(fèi)
• 低持續(xù)耗材費(fèi)用