鼻腔給藥具有多種潛在優(yōu)勢(shì)，包括給藥便捷、起效迅速、鼻腔遞送至腦及患者體驗(yàn)良好等，這些特性對(duì)經(jīng)歷急性發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病患者尤為重要。然而，鼻噴制劑開發(fā)面臨多項(xiàng)挑戰(zhàn)：單側(cè)鼻孔最適給藥體積不超過100至150 μL；鼻黏膜表面黏液層每10至20分鐘更新一次，持續(xù)清除藥物；藥物滲透性和溶解度也構(gòu)成制約。在此背景下，功能性輔料的精準(zhǔn)選用成為處方開發(fā)成敗的關(guān)鍵。本文重點(diǎn)剖析鼻噴制劑領(lǐng)域的核心功能性輔料——以DDM和DPC為代表的吸收促進(jìn)劑，兼顧其他重要輔料，并簡要介紹吸入制劑中應(yīng)用的磷脂類輔料。

一、吸收促進(jìn)劑——突破鼻黏膜屏障的核心策略

鼻噴制劑的吸收優(yōu)化主要有兩大策略：延長藥物在鼻腔的停留時(shí)間，或提高藥物跨黏膜的吸收效率。而烷基糖苷類滲透促進(jìn)劑正是后一路線的重要工具。

1. 十二烷基-β-D-麥芽糖苷（DDM）——FDA多個(gè)獲批鼻噴劑驗(yàn)證的吸收促進(jìn)劑

DDM是一種具有麥芽糖苷頭基的非離子表面活性劑，主要通過兩種核心作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)鼻腔給藥藥物吸收的提升。其一是旁細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：DDM可對(duì)鼻腔黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接進(jìn)行可逆性的短暫松解，打開藥物經(jīng)細(xì)胞間隙滲透的通道，且該松弛效果具有時(shí)間依賴性可逆性，緊密連接會(huì)隨時(shí)間重新閉合，大分子藥物會(huì)被閉合的緊密連接阻隔，避免了黏膜屏障的長期損傷。其二是跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：DDM可誘導(dǎo)鼻腔黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生囊泡形成，通過囊泡介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，實(shí)現(xiàn)藥物的跨細(xì)胞吸收，彌補(bǔ)了單純旁細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的不足。此外，DDM的結(jié)構(gòu)中麥芽糖苷為親水基團(tuán)、十二烷基為疏水基團(tuán)，可同時(shí)提高親水、疏水藥物在鼻腔水性遞送體系中的溶解度，減少藥物因溶解度不足導(dǎo)致的吸收損失。

截至目前，DDM已成功應(yīng)用于四款FDA批準(zhǔn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)鼻噴藥物。偏頭痛治療藥物舒馬曲坦噴鼻劑（Tosymra®）每100 μL含10 mg舒馬曲坦水溶液，包含DDM等輔料，其含0.20% DDM的10mg制劑與不含DDM的20mg制劑相比，中位達(dá)峰時(shí)間從2小時(shí)縮短至10.2分鐘，生物利用度從17%提升至58%至87%。癲癇叢集性發(fā)作治療藥物VALTOCO®的非活性成分包括苯甲醇、無水乙醇、DDM和維生素E，其鼻噴劑相比于靜脈給藥的絕對(duì)生物利用度可達(dá)97%。納美芬鼻噴霧劑（Opvee®）的臨床研究顯示，加入DDM后中位達(dá)峰時(shí)間從2小時(shí)縮短至15分鐘，Cmax從1.99 ng/mL提升至4.45 ng/mL。其非活性成分包括苯扎氯銨、EDTA、DDM、氯化鈉。此外，用于緊急治療成人和至少30公斤兒童患者的I型過敏反應(yīng)的腎上腺素鼻噴霧劑（Neffy®）已于2024年8月在FDA獲批上市，其非活性成分包括苯扎氯銨、EDTA、DDM、氯化鈉、鹽酸。

在安全性方面，VALTOCO®的輔料DDM非臨床評(píng)價(jià)顯示：DDM的遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn)結(jié)果為陰性，大鼠經(jīng)鼻給藥DDM進(jìn)行的2年致癌性試驗(yàn)中未顯示出誘導(dǎo)腫瘤增加的作用，大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性初步試驗(yàn)未見對(duì)母體和胚胎-胎仔發(fā)育產(chǎn)生不良影響。

合規(guī)性方面，艾偉拓的十二烷基-β-D-麥芽糖苷（供注射用）已成功完成CDE和DMF登記備案并公示（CDE登記號(hào)：F20260000067，DMF備案號(hào)：044044），可為企業(yè)項(xiàng)目申報(bào)及關(guān)聯(lián)審評(píng)提供合規(guī)性支持，加速創(chuàng)新鼻用制劑的研發(fā)進(jìn)程。

2. 十二烷基磷酸膽堿（DPC）——鼻用粉霧劑的創(chuàng)新吸收增強(qiáng)輔料

DPC是Baqsimi®（高血糖素鼻用粉霧劑）中的新型輔料，為月桂酰溶血磷脂酰膽堿的結(jié)構(gòu)類似物，對(duì)其他輔料更耐受水解降解，已被證明可通過調(diào)節(jié)緊密連接來改善親水性化合物的旁細(xì)胞通透性，是合適的表面活性劑和吸收增強(qiáng)劑選擇。在Baqsimi®的非臨床安全性評(píng)價(jià)中，DPC經(jīng)鼻給予犬5天（高達(dá)10 mg/天）耐受性良好，未引起不良效應(yīng)；iv給予DPC未對(duì)大鼠的雄性或雌性生殖性能或早期胚胎發(fā)育產(chǎn)生不利影響。DPC給藥后出現(xiàn)的心血管參數(shù)變化（如血壓升高、心率降低、QTc縮短等）幅度小且短暫，不構(gòu)成關(guān)注。

DPC促進(jìn)了Baqsimi®中高血糖素經(jīng)鼻吸收，該藥為白色至類白色的凍干粉末，通過單次使用裝置給藥至鼻黏膜，為嚴(yán)重低血糖提供了無需復(fù)溶的急救治療選擇。

艾偉拓的十二烷基磷酸膽堿（供注射用）已成功完成CDE和DMF登記備案并公示（CDE登記號(hào)：F20250000363，DMF備案號(hào)：042280）。

3. 其他滲透促進(jìn)策略與新型輔料探索

在鼻噴制劑領(lǐng)域，滲透促進(jìn)劑的理想特性包括與藥物相容、在多種溶劑系統(tǒng)中可溶且穩(wěn)定、有效促進(jìn)藥物吸收、提高藥物生物利用度等。除了DDM和DPC之外，ED治療藥物鼻噴劑型探索中，Karma Biosciences開發(fā)了專有輔料Zenergy™，該輔料會(huì)在藥物顆粒周圍形成載體，有助于藥物快速穿透鼻腔內(nèi)的磷脂膜

二、凍干保護(hù)劑與結(jié)構(gòu)輔料——保障鼻噴制劑穩(wěn)定性

在鼻噴凍干制劑中，保護(hù)劑的選擇對(duì)維持活性成分穩(wěn)定至關(guān)重要。海藻糖和蔗糖均可用作凍干保護(hù)劑，應(yīng)用于凍干鼻噴流感減毒活疫苗（感霧®），在凍干過程中保護(hù)病毒活性，防止冰晶損傷。

三、吸入制劑輔料——磷脂類輔料的簡要介紹

雖然本文重點(diǎn)聚焦鼻噴制劑，但吸入制劑中使用的磷脂類輔料同樣值得關(guān)注。

1. DPPC（二棕櫚酰磷脂酰膽堿）?

DPPC是人體肺表面活性物質(zhì)的主要組成成分，約占60%以上，作為內(nèi)源性物質(zhì)具有優(yōu)異的安全優(yōu)勢(shì)。DPPC可用作干粉賦形劑，改善多孔顆粒的物理特性和流動(dòng)性能，幫助藥物在氣流中更好地分散，提高藥物在肺泡區(qū)域的沉積比例；也可用作脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)成分，起到穩(wěn)定脂質(zhì)體雙層膜結(jié)構(gòu)、防止藥物泄漏等作用。DPPC已應(yīng)用于INBRIJA®（左旋多巴吸入粉，作為干粉賦形劑）和ARIKAYCE®（阿米卡星脂質(zhì)體吸入混懸液，作為脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)支撐）。

2. DSPC（二硬脂酰磷脂酰膽堿）?

DSPC可用作疏松顆粒，應(yīng)用于布地格福吸入氣霧劑（倍擇瑞®令暢®）和Tobi Podhaler®（妥布霉素）等吸入制劑，參與多孔顆粒的構(gòu)建，有助于實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定高效的肺部遞送。

四、結(jié)語

鼻噴制劑的成功開發(fā)依賴于對(duì)鼻腔解剖生理特點(diǎn)的深刻理解與功能性輔料的精準(zhǔn)應(yīng)用。DDM與DPC作為經(jīng)FDA多個(gè)獲批產(chǎn)品驗(yàn)證的吸收促進(jìn)劑，展現(xiàn)出優(yōu)異的生物利用度提升能力與可靠的安全性；海藻糖、蔗糖、膽固醇、磷脂類輔料則為鼻噴凍干制劑和吸入制劑提供了穩(wěn)定性保障。隨著國內(nèi)輔料企業(yè)如艾偉拓在DDM、DPC等關(guān)鍵輔料的CDE、DMF登記備案推進(jìn)，國產(chǎn)鼻噴制劑的創(chuàng)新研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程將獲得更加堅(jiān)實(shí)的合規(guī)支持與供應(yīng)保障，助力更多新型鼻用制劑加速走向臨床。