司美格魯肽分子量約4113道爾頓，明顯超過皮膚被動(dòng)透過常提到的“500 Dalton法則”范圍[1-3]?？诜苿┑纳锢枚炔蛔?/span>1%，目前皮下注射仍是主要高效給藥方式。近年來，微針貼片開始嘗試?yán)@過角質(zhì)層屏障，并已獲得初步人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

GLP-1藥物遞送面臨的主要問題

GLP-1受體激動(dòng)劑如司美格魯肽、利拉魯肽已廣泛用于減重治療，但給藥方式仍存在限制。注射制劑通常需要定期皮下注射，部分患者依從性較低；口服制劑雖可避免注射，但對(duì)空腹服藥、飲水量及與其他藥物的間隔有較多要求，絕對(duì)生物利用度僅約1%。傳統(tǒng)透皮貼片同樣受限，因?yàn)?/span>GLP-1藥物屬于親水性大分子肽，而角質(zhì)層主要形成親脂性屏障，其分子尺寸和理化性質(zhì)均不利于被動(dòng)透皮。

微針貼片（microneedle patch）通過微米級(jí)針尖穿過角質(zhì)層，將藥物釋放至表皮下方，再進(jìn)入體循環(huán)。近兩年，這類遞送方式已由實(shí)驗(yàn)研究逐步進(jìn)入人體試驗(yàn)階段。

研究一：司美格魯肽微針貼片的人體藥代研究

韓國(guó)大熊制藥旗下Daewoong Therapeutics開發(fā)了CLOPAM®（Closed Packed Aero-pressured Microneedle）平臺(tái)。該技術(shù)利用壓縮空氣將藥物-聚合物混合液壓入微針模具，制備載藥量較高且分布均勻的可溶微針。該平臺(tái)重點(diǎn)解決了微針貼片載藥量不足的問題，使單片貼片可裝載滿足一周給藥需求的司美格魯肽。

2026年在70名健康成人參與的先導(dǎo)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，研究人員比較了微針貼片與皮下注射。按等效劑量折算后，貼片的相對(duì)生物利用度超過80%，高于此前同類貼片約30%的水平，也明顯高于口服制劑。治療相關(guān)血藥濃度可維持7天，藥代曲線與注射劑型較為接近，支持一周一次貼敷的給藥方式。[4]

研究二：脂肪靶向雙藥微針的免疫代謝調(diào)控

武漢大學(xué)張先正團(tuán)隊(duì)[5]關(guān)注了兩個(gè)問題：GLP-1藥物停用后容易出現(xiàn)體重反彈；PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮雖可促進(jìn)脂肪“棕色化”，即使儲(chǔ)能型白色脂肪向耗能型米色脂肪轉(zhuǎn)變，但肥胖脂肪組織中的慢性炎癥會(huì)削弱這一作用。

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了LRSG-SG@MN微針貼片，以明膠、透明質(zhì)酸和淀粉作為基質(zhì)，同時(shí)裝載羅格列酮和司美格魯肽。納米脂滴包裹的羅格列酮主要作用于脂肪細(xì)胞，緩釋司美格魯肽用于調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境。機(jī)制研究顯示，司美格魯肽可促進(jìn)促炎M1巨噬細(xì)胞向抗炎M2表型轉(zhuǎn)變，減輕炎癥對(duì)產(chǎn)熱過程的抑制；羅格列酮?jiǎng)t通過激活PPAR-γ信號(hào)，促進(jìn)線粒體生物合成和UCP1表達(dá)，從而推動(dòng)脂肪棕色化。兩種藥物形成免疫與代謝層面的協(xié)同作用。

在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，該貼片可降低脂肪量，并改善糖脂代謝異常。停藥后，小鼠體重保持相對(duì)穩(wěn)定，未出現(xiàn)明顯反彈。研究同時(shí)提示，司美格魯肽除中樞作用外，還可能具有外周免疫調(diào)節(jié)作用。

總結(jié)

大熊制藥的人體藥代數(shù)據(jù)表明，司美格魯肽微針貼片在生物利用度方面已接近注射劑型；武漢大學(xué)的雙藥微針則進(jìn)一步將遞送系統(tǒng)用于局部免疫代謝調(diào)控。前者主要解決大分子藥物經(jīng)皮遞送效率問題，后者則拓展了微針貼片在脂肪靶向治療中的應(yīng)用方式。

Schaller FSA

參考文獻(xiàn)

1.Bos JD, Meinardi MM. The 500 Dalton rule for the skin penetration of chemical compounds and drugs. Exp Dermatol. 2000 Jun;9(3):165-9.

2.M. Essendoubi, C.Gobinet, R. Reynaud, J. F. Angiboust, M. Manfait, O. Piot, Human skinpenetration of hyaluronic acid of different molecular weights as probed byRaman spectroscopy, Skin Research and Technology 2016(22): 55–62.

4.Daewoong Pharmaceutical. Phase 1 Clinical Trial of DWRX5003 Semaglutide Microneedle Patch. ClinicalTrials.gov NCT07539415 (2026).

5.Yao W., Wang J., Zeng X., Chen W., Zhang X. Adipose-targeted microneedle patch co-delivering semaglutide and rosiglitazone unlocks adipose browning efficacy for obesity therapy. Nano Research 19(9), 94908852 (2026). DOI: 10.26599/NR.2026.94908852